Acerca de las depresiones

Delfina Lahitou Herlyn^[1]

Uno de los síndromes clínicos más comúnmente diagnosticados en salud mental es sin lugar a dudas el de la depresión. Sin embargo, a lo largo de la historia ha recibido multiplicidad de nombres y se han descrito diferentes características, desde la antigua división entre depresión endógena o reactiva, hasta la “melancolía” con todas sus acepciones dentro de la misma ciencia. ¿Podríamos entonces pensar en que esta aparentemente única entidad “depresión” podría en realidad tratarse de trastornos diferentes o estamos hablando de un mismo trastorno psiquiátrico que tiene diferentes dominios sintomáticos que hacen que en diferentes pacientes tengan características distintas? “Depresión” puede ser tanto el nombre que usemos para describir a una persona que tiene aumento del apetito marcada, con hipersomnia y que tiene posibilidad de reaccionar ante las buenas o malas noticias, como el que puede recibir una persona que tiene un insomnio magnánimo y ha perdido varios kilos de peso debido a su falta de apetito.

Con esto es dable suponer que en realidad lo que llamamos depresión es una entidad heterogénea que puede manifestarse de maneras diversas. Estos conceptos han sido trabajados en diferentes tramos del presente volumen. A fuerza de ser reiterativos juzgamos conveniente puntualizarlo, por la gravitación del enfoque. Según la nomenclatura actual, del DSM 5, la depresión puede poseer diferentes características: melancólicas, mixtas, ansiosas, atípicas, psicóticas, catatónicas, de inicio en el periparto o con patrón estacional, según los nombres que reciben dichos especificadores. ¿Cómo explicamos un espectro clínico tan amplio bajo el mismo nombre? Sería una pregunta lógica, pero también: ¿podrían las diversas características de la depresión presentar diferentes causas y, por lo tanto, caber distintas formas de intervenir psicofarmacológicamente?

Partiendo de la posibilidad de esa premisa, nos dedicaremos a describir las características de aquellas depresiones que coquetean con la psicosis: las depresiones melancólicas, con síntomas psicóticos y las depresiones de tipo bipolar, e intentaremos dar respuesta a este interrogante.

Teoría monoaminérgica de la depresión

Abordaremos lo siguiente, redondeando cuestiones trascendentes y mencionadas. Durante años la teoría monoaminérgica de la depresión ha estado al servicio de ayudar a los clínicos en psiquiatría a seleccionar las terapias farmacológicas, a comprender los mecanismos de potenciación necesarios en las depresiones de poca respuesta. Si bien en tiempos más recientes la industria farmacéutica y la investigación han virado centrando su atención hacia moléculas novedosas y antidepresivos rápidos de acción glutamatérgica sobre otros sistemas de neurotransmisores (como por ejemplo el glutamato o el GABA), el estudio de las vías monoaminérgicas prevalece aún como paradigma de gran utilidad clínica para individualizar el tratamiento de pacientes que padecen la misma patología con diferentes características.

Las tres monoaminas clásicas relevantes en la regulación del ánimo en el sistema nervioso central son:

• Serotonina: también conocida como “la molécula de la felicidad”. Las vías serotoninérgicas son posiblemente el blanco más comúnmente utilizado por las moléculas antidepresivas actuales y están involucradas no solo en la regulación del ánimo, sino también en la presencia de rumiaciones, pensamientos obsesivos, compulsiones, la memoria, la ansiedad y la impulsividad.
• Noradrenalina: asociada al estado de alerta y vigilancia, a la capacidad de concentración, a la sensación de energía y, en conjunto con la dopamina, a la atención.
• Dopamina: es un neurotransmisor que no se asocia únicamente a los estados depresivos, sino que cumple funciones múltiples. Es una vía importante del sistema de recompensa, se asocia a la motivación y, como se mencionó previamente, a la atención. No solo cumple funciones mentales superiores, sino que además se asocia al funcionamiento adecuado del sistema endocrino y del sistema motor. Su falta en neurología se asocia a patologías como la enfermedad de Parkinson o ciertos tipos de trastornos neurocognitivos.

Durante décadas las moléculas antidepresivas existentes siempre se han encargado de regular estos tres subsistemas monoaminérgicos al alza o a la baja. Estos son:

• Inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO), que son inhibidores de la enzima mono-amino oxidasa, aumentan la disponibilidad de las tres monoaminas y son uno de los antidepresivos más eficaces para el tratamiento de la depresión.
• Antidepresivos tricíclicos, que funcionan como inhibidores de la recaptación de las tres monoaminas, pero que son poco aceptados por su amplio perfil de efectos adversos por inhibición de otros receptores que ocasionan reacciones indeseadas.
• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), una de las familias antidepresivas más comúnmente utilizadas en la cotidianeidad debido a su buen perfil de tolerabilidad.
• Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRNS), que funcionan sumando inhibición de la recaptación de la noradrenalina además de la serotonina.
• Inhibidores de la recaptación de dopamina-noradrenalina, que siguiendo un concepto parecido al anterior, funcionan sobre los dos subsistemas que dan nombre a esta familia de fármacos.
• Y los “nuevos antidepresivos” o “antidepresivos atípicos”, que en realidad se trata de un grupo heterogéneo de fármacos que mediante la inhibición de receptores presinápticos de monoaminas, agonismo parcial de estos, inhibición en la recaptación o diferentes combinaciones de ambos, se presentan como moléculas de diseño con mecanismos de acción complejos que promoverían esta perspectiva “individualizada” para los diferentes dominios sintomáticos de cada paciente o bien servirían para sortear efectos indeseados.

Cabe destacar que algunos de los esfuerzos de la industria farmacéutica en investigación en los últimos años están orientados a la regulación rápida del sistema glutamatérgico. Ejemplos de estos fármacos son la ketamina y esketamina, que por tener efectos psicotomiméticos se suelen utilizar con cautela en enfermos que presentan sintomatología psicótica, pero que podrían representar una alternativa farmacológica posible para potenciar la farmacoterapia disponible hasta el momento.

La depresión melancólica y sus características

La melancolía es una forma particular de trastorno depresivo. Fue descrita con gran claridad por muchos autores ya que la caracterizan alteraciones cognitivas, emocionales, motoras y vegetativas específicas. Sin embargo, existen límites clínicos imprecisos según diferentes escuelas. Según distintos autores esta puede presentar sintomatología delirante o no. En el DSM 5 no es una entidad clínica separada de la depresión, sino que funciona a modo de especificador de las características de la depresión.

La pérdida de placer por todas las actividades (anhedonia) es una característica típica y característica de la melancolía al igual que la falta de reactividad en el ánimo, que implica que no haya respuesta a estímulos generalmente placenteros (el paciente no se siente mucho mejor, ni siquiera temporalmente, cuando sucede algo positivo). Además se describen la desesperanza, desesperación, desaliento, ánimo vacío, con despertar temprano (al menos dos horas antes de lo habitual) y marcado empeoramiento de la sintomatología durante la mañana. Puede haber además agitación o retraso psicomotor, hiporexia y excesivas ideas de culpa.

Estas dos características cardinales de la melancolía (anhedonia y falta de reactividad en el ánimo), se hipotetiza, estarían relacionadas con fallas en el sistema dopaminérgico de la recompensa y la motivación, por lo que haciéndonos aliados de la teoría monoaminérgica de la depresión podríamos aproximarnos a un tratamiento más apropiado teniendo en cuenta qué fármacos tendrán efecto sobre los circuitos de la recompensa.

El sistema de recompensa dopaminérgico en la anhedonia

El sistema de recompensa no es solo un grupo de neuronas dopaminérgicas que se dirigen al núcleo accumbens generando placer o motivación, como se ha creído durante décadas. Si bien esta vía que se extiende desde el área tegmental ventral (ATV) hacia el núcleo accumbens existe, hoy sabemos que en la regulación de la recompensa participa un sistema intrincado, compuesto por múltiples circuitos y centros integradores que interactúan entre sí. Un subsistema que no podemos dejar de lado es el sistema opioide, que mediante la liberación de opioides endógenos regulan la liberación de dopamina desde el ATV en mesencéfalo hacia el núcleo accumbens. Además hay interneuronas de tipo GABAérgicas que funcionan modulando la liberación de dopamina y opioides endógenos, lo que explica por qué algunas drogas agonistas GABAérgicos pueden generar tan alta dependencia (como el alcohol, las benzodiacepinas y algunos anestésicos) y por qué antagonistas de los receptores opioides (como la naltrexona) serían efectivos en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol. Son sistemas neuronales que se retroalimentan entre sí.

El sistema dopaminérgico mesolímbico se asocia con mayor frecuencia con los efectos gratificantes de la comida, el sexo y las drogas de abuso. De igual manera se lo ha asociado a la presencia de síntomas de anhedonia y falta de motivación, que son tan marcados en la depresión con características melancólicas.

Asimismo algunos autores postulan que podría estar involucrada en la fisiopatogenia de la depresión. Pensemos, por ejemplo, en la alta comorbilidad que existe entre la depresión y la enfermedad de Parkinson (patología en la que las neuronas dopaminérgicas sufren una degeneración y que se caracteriza por una hipodopaminergia). Esta comorbilidad es tan importante que se considera la depresión como uno de los síntomas no motores de la enfermedad.

Antidepresivos con los que contamos al momento actual que actúan sobre el sistema dopaminérgico son: algunos antidepresivos tricíclicos, los IMAO (ambos grupos asombrosamente eficaces pero poco utilizados debido a su regular perfil de efectos adversos) y el bupropión, que es un fármaco que se utiliza frecuentemente en la potenciación de esquemas antidepresivos cuando los ISRS o IRSN no son suficientes para la remisión sintomática total. Sin embargo, no solo los antidepresivos son capaces de modular al alza el sistema dopaminérgico cuando este se encuentra disminuido. Si bien la discusión sobre la posiblemente errada forma de nomenclatura actual en la clasificación de los psicofármacos no es el tema que nos convoca, es importante destacar que varios fármacos de otras familias muestran buenas propiedades antidepresivas. A destacar dentro de las otras familias se encuentran los antipsicóticos atípicos. Un subgrupo dentro de los antipsicóticos atípicos tienen propiedades de agonismo parcial sobre los receptores dopaminérgicos D2: el pionero del grupo fue el aripiprazol, también una excelente opción ampliamente utilizada en la potenciación de esquemas antidepresivos con poca incidencia sobre los sistemas dopaminérgicos. Se sumaron al grupo de los agonistas parciales posteriormente el brexpiprazol y la cariprazina, que tienen capacidad, al igual que su antecesor, de activar el sistema dopaminérgico cuando las concentraciones de dopamina son bajas en este. Sin embargo, los últimos dos poseen un perfil más tendiente al antagonismo que el aripiprazol. Otros antipsicóticos atípicos útiles y aún más comúnmente utilizados son la quetiapina y la olanzapina, que mediante la modulación de sistemas serotoninérgicos funcionan como agonistas indirectos de la dopamina y mejorarían la transmisión en dicho sistema. Cabe destacar que en general se los utiliza como potenciadores de otros antidepresivos y no como monoterapia, ya que en los casos graves de depresión es de gran utilidad la modulación de los tres subsistemas a la vez.

Hacia una modulación triple del sistema monoaminérgico

Contamos con pocos fármacos en el mercado que tengan efectividad sobre el sistema monoaminérgico aumentando serotonina, noradrenalina y dopamina a la vez. Aquellos que lo logran, como los IMAO o los antidepresivos tricíclicos, tienen desventajas considerables y un perfil de efectos adversos que los hace poco efectivos cuando se los intenta aplicar a nivel poblacional. Si bien para facilitar la adherencia siempre se recomiendan los esquemas en monoterapia, en oportunidades logramos incrementar la tolerancia y disminuir los efectos adversos utilizando dos fármacos distintos (po ej., venlafaxina + aripiprazol) que utilizando una sola molécula con efectos adversos múltiples. Aunque para garantizar una adherencia a los tratamientos sabemos que los esquemas de monodroga resultan más efectivos. Esta contradicción podría verse mermada por una nueva molécula que se encuentra en fases tempranas de investigación: la toludesvenlafaxina. Si bien los moduladores de los sistemas glutamatérgicos son los protagonistas en la depresión al momento actual, la inhibición de la recaptación de las tres monoaminas podría ser una ayuda farmacológica de gran utilidad en la clínica por todo lo anteriormente mencionado.

La toludesvenlafaxina es una nueva entidad química y un posible inhibidor triple de la recaptación de monoaminas, que actúa sobre los tres subsistemas (serotonina, noradrenalina y dopamina). Hasta el momento actual ha sido probada in vitro y en estudios preclínicos, por lo que tendremos que esperar un poco más para saber si su efectividad antidepresiva es tan prometedora como su mecanismo de acción nos invitaría a pensar. Según lo describen estos estudios tempranos, se trataría de un antidepresivo de acción relativamente rápida y un buen perfil terapéutico que incluye la mejora de la anhedonia y la función sexual.

El sistema de recompensa opioide en la anhedonia

Otro subsistema a destacar es el sistema opioide que está íntimamente involucrado en el sistema de la recompensa. Como fármaco actualmente aprobado en Argentina para el tratamiento de la depresión de tipo refractaria que actuaría sobre el sistema opioide encontramos a la esketamina. Sin embargo, otros fármacos tienen una utilización off-label (como la ketamina) o se encuentran en estudio (como el dextrometorfano). La utilización de fármacos opioides como parte del tratamiento de la depresión puede ser complicada, debido al potencial adictivo que presentan algunos de estos fármacos. Cabe aclarar que los antidepresivos y antipsicóticos que mencionamos previamente para el tratamiento de la depresión no generan dependencia y la posibilidad de adicción a estos no es una preocupación que nos deba tener particularmente atentos. De los anteriormente mencionados, la ketamina ha sido utilizada como droga recreativa; pero teniendo las adecuadas precauciones dentro del ámbito de la salud no tendríamos por qué preocuparnos por ello tampoco. Por eso la aplicación de estos fármacos no es ambulatoria, se realiza solo en ámbito médico, frente al profesional, no se comercializan para su utilización ambulatoria. Además la regulación de la dosis y el seguimiento y monitoreo cercano del paciente tendría que ayudarnos a combatir esta posibilidad.

La efectividad del agonismo de los receptores opioides como antidepresivo estuvo al menos parcialmente demostrada en estudios en donde se aplicó ketamina o esketamina junto con un antagonista de los receptores opioides (naltrexona) y se vio una atenuación de su efecto antidepresivo. Los mecanismos utilizados por estos fármacos como antidepresivos son complejos, y principalmente mediados por el sistema glutamatérgico a nivel prefrontal. Es decir que el agonismo por receptores opioides no explicaría por sí mismo su efecto antidepresivo, pero sí se entiende que cumpliría al menos en parte un efecto antidepresivo mediante la modulación del sistema opioide. Receptores opioides puede ser un objetivo viable para tratar la anhedonia (o la falta de placer). Entre ellos se describe al receptor mu, aunque en últimos tiempos el receptor opioide kappa (KOR) ha tomado protagonismo como un posible objetivo neurobiológico.

Tener en cuenta al sistema dopaminérgico u opioide a la hora de la potenciación antidepresiva, o cuando los síntomas de anhedonia y poca reactividad en el ánimo son tan prominentes, es una herramienta clínica que permite mejorar la sintomatología de los pacientes. Cabe aclarar que en general se lo utiliza más como una táctica de potenciación de un esquema antidepresivo y no como monoterapia, exceptuando algunos casos particulares que discutiremos más adelante.

Teoría glutamatérgica de la depresión

Así como para la esquizofrenia el glutamato parece haberle robado el reflector a la clásica teoría dopaminérgica, también se ha dignado a hacerle algo parecido a la teoría monoaminérgica de la depresión. Ya hemos mencionado a la ketamina y la esketamina como fármacos que actuarían sobre la transmisión opioide, pero sin lugar a dudas su principal mecanismo de acción pareciera estar mediado por su fuerte antagonismo por los receptores N-methyl-D-aspartate (NMDA) de glutamato.

Los receptores NMDA glutamatérgicos son un tipo particular de receptor ionotrópico. Poseen la característica única de ser tanto ligando como voltaje dependientes (requieren el glutamato y la previa despolarización de la célula) y de presentar un canal interno grande por donde se trasladan distintas corrientes de iones: entre ellas podemos mencionar al calcio, el sodio y el potasio. La resultante final de dichas corrientes iónicas daría lugar a la despolarización y a la producción de cambios intracelulares mediados por la entrada de calcio a la célula, es decir que es un receptor estimulatorio.

Como hemos mencionado, la esketamina y ketamina funcionarían bloqueando este canal y por lo tanto evitando esta sinapsis excitatoria. Mediante esta función, aumentarían la sinapsis glutamatérgica a nivel prefrontal. Pero ¿cómo podría ser que un fármaco que sea inhibidor de la sinapsis glutamatérgica por bloquear sus receptores aumente en realidad la sinapsis glutamatérgica? Eso se debe a sus acciones indirectas sobre los receptores AMPA de glutamato. Los receptores AMPA son receptores ligando dependiente ionotrópicos que permiten la entrada de sodio a la célula y produciendo su despolarización. ¿Cómo logran estas moléculas aumentar el funcionamiento de estos canales? Es todo en realidad una cuestión de localización. A nivel prefrontal, las neuronas GABAérgicas expresan receptores NMDA, al bloquearlos estas neuronas GABAérgicas no pueden ser estimuladas por el glutamato y por lo tanto no pueden liberar el GABA hacia las siguientes células. Esto hace que la siguiente célula de la vía, que es una neurona glutamatérgica, libere gran cantidad de glutamato por no poder ser inhibida y ese glutamato actuaría sobre receptores AMPA. La despolarización mediada por receptores AMPA no solo produce la despolarización de la célula sino que desencadena demás cascadas intracelulares que llevan al aumento de una molécula de particular importancia: Mammalian target of rapamycin (mTOR). El mTOR1 estaría encargado de generar cambios neuroplásticos de manera rápida, trasladando más receptores de tipo AMPA a la membrana celular, aumentando las arborizaciones dendríticas y estimulando factores de crecimiento como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEFG), que mediarán cambios neuroplásticos a largo plazo. Se cree que todos estos eventos son fundamentales en las acciones antidepresivas de la esketamina y ketamina, y esto se sustenta en que si las aplicamos a la vez que un inhibidor de los receptores AMPA, el NBQX (2,3-dioxo-6-nitro-7-sulfamoil-benzoquinoxalina) atenúa sus efectos antidepresivos.

Además de los efectos glutamatérgicos, la esketamina y ketamina actúan sobre otros subsistemas: el ya mencionado sistema opioide y el aún enigmático receptor sigma. El receptor sigma es un receptor intracelular, que se encuentra en el retículo endoplasmático, que funciona como un sensor/modulador de las concentraciones de calcio intracelulares. Se atribuye al menos parte de sus efectos antidepresivos al agonismo sobre este receptor, que se ve considerablemente disminuido en patologías como la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, la depresión refractaria o el trastorno bipolar.

La depresión psicótica

La depresión con síntomas psicóticos es un tipo de depresión que tiene una alta prevalencia en población general (0,35 al 1 %). Reviste una gran gravedad debido a que presenta hasta el doble de mortalidad, en comparación con depresión sin características psicóticas, causada por suicidio. Se caracteriza además por una peor respuesta a fármacos y buena respuesta a terapia electroconvulsiva (TEC), que es un tipo de terapia neuromodulatoria que ayudaría a la sincronización eléctrica de las neuronas a nivel cerebral y sería particularmente efectiva en ciertas patologías psiquiátricas graves, como la depresión con síntomas psicóticos, la catatonía de cualquier causa y, aunque con una leve menor respuesta, los síntomas psicóticos.

Este tipo de depresión presenta mala respuesta a la monoterapia antidepresiva, exceptuando un antidepresivo de tipo tricíclico que es la imipramina. Por lo demás, se sugiere siempre realizar una terapia combinada entre un antidepresivo y un antipsicótico de tipo atípico. Al respecto de esta potenciación, si bien los mismos principios generales planteados para la anhedonia que ya se han expuesto son absolutamente válidos, los más utilizados y, por lo tanto, los que más evidencia tienen a su favor son la quetiapina y la olanzapina. Cabe destacar que esto se asocia con una utilización frecuente de estos dos fármacos, pero no necesariamente han mostrado mejores resultados que con los agonistas parciales de los receptores de dopamina como el aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina.

Depresión bipolar

Diversos autores han nombrado a la depresión realizando una división entre la “depresión unipolar” y la “depresión bipolar” para diferenciar una depresión que ocurre en un individuo que padece de un trastorno bipolar. Al respecto, si bien el episodio depresivo no se diferencia según los criterios diagnósticos del trastorno depresivo mayor en el DSM 5, describimos características epidemiológicas que pueden orientarnos a pensar que una depresión está aconteciendo en el contexto de un trastorno de tipo bipolar. Estas características epidemiológicas son: una edad de inicio temprana, mayor número de episodios depresivos previos, menor duración de los episodios, presencia de síntomas psicóticos o síntomas de tipo atípicos, coocurrencia con abuso de sustancias, inicio en el embarazo o en el periparto, mayor labilidad emocional, aparición de síntomas maníacos durante la depresión (características mixtas) y la historia familiar de trastorno bipolar en familiares sanguíneos.

Este tipo de depresión no presenta buena respuesta a tratamiento antidepresivo convencional, de hecho, la administración de fármacos antidepresivos puede derivar en lo que denominamos “viraje maníaco”. Esto ensombrece el pronóstico ya que genera más posibilidad de síntomas mixtos, que empeoran el riesgo de suicidio, y además podrían aumentar la frecuencia de ciclado entre los episodios maníacos/hipomaníacos y depresivos.

El manejo del trastorno bipolar es complejo, y merece su propio capítulo, pero al respecto cabe destacar que tienen buena respuesta a fármacos estabilizadores del ánimo, como el litio o la lamotrigina, y que también se pueden utilizar los antipsicóticos atípicos, como la quetiapina, el aripiprazol, el brexpiprazol o la lurasidona entre otros. La olanzapina es una posibilidad en el tratamiento pero se reserva para segunda línea a causa de su mal perfil metabólico y aumento de peso considerable. Por último, también la terapia electroconvulsiva tiene buena eficacia demostrada para el tratamiento tanto de los episodios depresivos como maníacos o hipomaníacos.

Conclusiones

A modo de conclusiones y resumen podemos responder que la depresión puede presentarse como múltiples entidades clínicas diversas. Entre ellas se encuentran la melancolía, la depresión con síntomas psicóticos y los episodios depresivos en contexto de la enfermedad bipolar. Estos presentan similitudes sintomatológicas pero tratamientos diversos, por lo que es importante agudizar el ojo clínico para realizar un adecuado diagnóstico y trabajar en equipo para psicoeducar acerca de las posibilidades psicofarmacológicas y neuromodulatorias. Siempre tengamos en cuenta que existen estrategias farmacológicas específicas para tratar síntomas y modificar la etiopatogenia. Considerar los distintos sistemas de neurotransmisores puede ayudarnos a la selección de los fármacos que resultan más adecuados. Destacamos la utilidad del entendimiento de la teoría monoaminérgica de la depresión y de las recientemente descritas vías glutamatérgicas, que explican el funcionamiento de los nuevos antidepresivos. Si bien nuestro arsenal actual resulta limitado por algunos efectos adversos o por la necesidad de reclutar múltiples moléculas para dicho tratamiento, afortunadamente sabemos que se continúa investigando en moléculas nuevas que podrían tener un perfil beneficioso para estos tipos de trastornos depresivos.

Referencias

American Psychiatric Association, D. S. & American Psychiatric Association (2022). Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5-TR (Vol. 5). Washington, D. C., American psychiatric association.

Anthonis, E. & Sienaert, P. (2021). Farmacotherapeutische behandeling van psychotische depressie: een overzicht [Pharmacotherapeutic treatment of psychotic depression: a review]. Tijdschrift voor psychiatrie, 63 (5), 358-365.

Caddy, C., Giaroli, G., White, T. P., Shergill, S. S. & Tracy, D. K. (2014). Ketamine as the prototype glutamatergic antidepressant: pharmacodynamic actions, and a systematic review and meta-analysis of efficacy. Therapeutic advances in psychopharmacology, 4 (2), 75-99. https://doi.org/10.1177/2045125313507739.

Ekstrand, J., Fattah, C., Persson, M., Cheng, T., Nordanskog, P., Åkeson, J., Tingström, A., Lindström, M. B., Nordenskjöld, A. & Movahed Rad, P. (2021). Racemic Ketamine as an Alternative to Electroconvulsive Therapy for Unipolar Depression: A Randomized, Open-Label, Non-Inferiority Trial (KetECT). The international journal of neuropsychopharmacology, pyab088. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyab088.

Fasipe, O. J., Agede, O. A. & Enikuomehin, A. C. (2020). Announcing the novel class of GABA-A receptor selective positive allosteric modulator antidepressants. Future science OA, 7 (2), FSO654. https://doi.org/10.2144/fsoa-2020-0108.

Ferrali, J. C. (2004). Antidepresivos: Bases para su comprensión, en atención primaria y equipo interdisciplinario de salud mental. Revista Hojas Clínicas de Salud Mental, N.° 1. Buenos Aires, Semiosis.

Kandel, E. R., Schwartz, J. H., Jessell, T. M., Siegelbaum, S., Hudspeth, A. J. & Mack, S. (eds.) (2000). Principles of neural science, Vol. 4, pp. 1227-1246. New York, McGraw-hill.

Kennedy, S. H., Lam, R. W., Parikh, S. V., Patten, S. B. & Ravindran, A. V. (2009). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults. Journal of Affective Disorders.

McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., … & Stahl, S. (2021). Synthesizing the evidence for ketamine and esketamine in treatment-resistant depression: an international expert opinion on the available evidence and implementation. American Journal of Psychiatry, 178 (5), 383-399.

Purves, D., Augustine, G. J., Fitzpatrick, D., Hall, W., LaMantia, A. S. & White, L. (2019). Neurosciences. De Boeck Supérieur.

Stahl, S. M. (2021). Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications. Fifth Edition. Cambridge University Press.

Stahl, S. M. (2019). Dextromethorphan/bupropion: A novel oral NMDA (N-methyl-d-aspartate) receptor antagonist with multimodal activity. CNS spectrums, 24 (5), 461-466.

Stahl, S. M. (2016). Mechanism of action of brexpiprazole: comparison with aripiprazole. CNS spectrums, 21 (1), 1-6.

Stahl, S. M. (2013). Mechanism of action of ketamine. CNS spectrums, 18 (4), 171–174. https://doi.org/10.1017/S109285291300045X.

Stahl, S. M. (2008). The sigma enigma: can sigma receptors provide a novel target for disorders of mood and cognition? The Journal of clinical psychiatry, 69 (11), 1673-1674. https://doi.org/10.4088/jcp.v69n1101.

Subbaiah Murugaiah, A. M. (2018). Triple Reuptake Inhibitors as Potential Therapeutics for Depression and Other Disorders: Design Paradigm and Developmental Challenges. Journal of Medicinal Chemistry, 61 (6), 2133-2165. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01827.

Volkow, N. D., Michaelides, M. & Baler, R. (2019). The Neuroscience of Drug Reward and Addiction. Physiological reviews, 99 (4), 2115-2140. https://doi.org/10.1152/physrev.00014.2018.

Williams, N. R., Heifets, B. D., Blasey, C., Sudheimer, K., Pannu, J., Pankow, H., … & Schatzberg, A. F. (2018). Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. American Journal of Psychiatry, 175 (12), 1205-1215.

Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Bond, D. J., Frey, B. N., … & Berk, M. (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar disorders, 20 (2), 97-170.

Zhu, H., Wang, W., Sha, C., Guo, W., Li, C., Zhao, F., Wang, H., Jiang, W. & Tian, J. (2021). Pharmacological Characterization of Toludesvenlafaxine as a Triple Reuptake Inhibitor. Frontiers in pharmacology, 12, 741-794. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.741794.

---