Bases biológicas para su comprensión, en atención primaria y equipo interdisciplinario de salud mental
Delfina Lahitou Herlyn y Juan Carlos Ferrali
Capítulo 1. Antidepresivos clásicos y otros inhibidores de la recaptación de monoaminas
Antiguamente se denominaban antidepresivos un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresión. Sin embargo, muchos de ellos no son solo utilizados en la depresión, también se aplican al tratamiento de otros trastornos y asimismo para algunas dimensiones alteradas en la salud humana. Por ejemplo, en el trastorno obsesivo-compulsivo o en la dimensión impulsiva del trastorno límite cuando alcanza niveles clínicamente significativos. La gama de usos terapéuticos validados es mucho más amplia. Por dicho motivo diversos autores, como Stephen Stahl, David Kupfer, David Nutt y Guy Goodwin, entre otros, proponen la modificación de la nomenclatura actual de los psicofármacos. Podrían entonces clasificarse de acuerdo con su mecanismo de acción y no necesariamente según su función clínica, que, como hemos ya mencionado, es variada. Sin embargo, al momento actual aceptaremos llamarles “antidepresivos” a este grupo de moléculas heterogéneas.
En este contexto, cabe efectuar una aclaración. ¿Qué se entiende por depresión? Como sabemos, toda droga que se utiliza para el tratamiento de afecciones humanas necesita ser probada en contextos de investigación. Usualmente, en nuestros tiempos, se utilizan para definir la depresión de manera estandarizada para la investigación farmacológica los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), que se encuentra en su quinta edición (DSM 5).
Desde su aparición a principios de la década del 50, esta clase de fármacos ha venido creciendo cuantitativa y cualitativamente, hasta conformar en el presente un nutrido racimo de elementos que requiere ser clasificado siguiendo algunos principios sistemáticos. Hay clasificaciones químicas, farmacodinámicas, clínicas, históricas, por efectos adversos y, por supuesto, heterodoxas. Vamos a transitar por estos últimos caminos, pues nuestro propósito es ser claros e ilustrativos.
Previamente a ello haremos alguna consideración. Cuando se habla de depresión, como en cualquier otra patología, es menester distinguir entre causas y mecanismos. Las causas constituyen aquello que en medicina denominamos etiología, y los mecanismos, patogenia. Pues bien, los conocimientos sobre mecanismos implicados en depresión han estado dominados por largo tiempo, en el terreno biológico, por la hipótesis monoaminérgica. Luego la teoría glutamatérgica iluminó parte del campo de investigación contribuyendo a entender el funcionamiento de los fármacos. Estos modelos preponderan los neurotransmisores (sertralina, noradrenalina, dopamina, glutamato) y su modulación farmacológica para el entendimiento de la génesis de la depresión, pero consideramos importante destacar que en años recientes son las vías implicadas en su fisiopatogenia las que lideran el considerado mejor acercamiento a su comprensión. Esto quiere decir que no es la mera deficiencia de neurotransmisores a nivel global la que genera los síntomas, sino cómo estos neurotransmisores se conectan entre sí en diferentes vías. El dominio de las teorías centradas en los neurotransmisores se verá reflejado en la nomenclatura y clasificación de los antidepresivos.
Introducción a la hipótesis monoaminérgica de la depresión
La hipótesis monoaminérgica fue formulada por Schildkraut en 1962, y se refiere al papel de las monoaminas, noradrenalina, serotonina y dopamina, en el trastorno depresivo. Durante años se pensó acerca de las deficiencias en la neurotransmisión nerviosa, que eran corregidas por los antidepresivos. Al respecto prosperó la idea referente a que esas deficiencias podían dar cuenta de la génesis del problema. El incremento de neurotransmisores en la biofase, sea por inhibición de su recaptación o por la de aquellas enzimas que los degradan, es un fenómeno temprano, en tanto que el efecto antidepresivo tarda semanas en manifestarse. Es así que poco a poco llegó a entenderse mejor el mecanismo de acción de los ADP, como producto de una cascada de fenómenos de pasos sucesivos. El efecto antidepresivo se produce cuando las drogas pueden provocar cambios y modificaciones que van a reparar los daños provocados por las causas de la depresión y los modos de acción de estas sobre el SNC. Hoy por hoy, nuestra comprensión de la fisiopatología es más grande y conocemos que el aumento de las monoaminas en biofase de forma sostenida en el tiempo generaría cambios estructurales en las sinapsis neuronales. Entre los mecanismos mejor descritos al momento podemos mencionar: la regulación a la baja de los receptores en las neuronas postsinápticas, que desencadenaría una cascada de reacciones intracelulares que, mediante el factor de transcripción CREB (cAMP response element-binding protein), daría aviso al núcleo de que la sinapsis está siendo muy estimulada y favorecería la fabricación de nuevos receptores para las monoaminas que se expresarían posteriormente al alza. Por otro lado, siempre se ha hablado de la incapacidad de las neuronas de poder dividirse, sin embargo, sabemos de su alta capacidad neuroplástica. Esta cascada de elementos también ayudaría a la producción de factores de crecimiento neuronal, entre ellos el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que promovería la aparición de nuevas arborizaciones dendríticas que harían crecer a la neurona como si se tratara de las ramas de un árbol. Estos efectos modificadores de la estructura neuronal (diagrama 1) que han sido tan bien descriptos con los antidepresivos permiten comprender que los psicofármacos no son meras formas de “tapar” sintomatología, como se creía, sino que son modificadores del curso de la enfermedad, mejoran su pronóstico cuando se utilizan en forma pronta y asertiva. Es por eso que deberemos hacer lo posible para agudizar el ojo clínico y trabajar con profesionales en equipos multidisciplinarios.
Diagrama 1. Mecanismo de acción de los antidepresivos por bloqueo de la recaptación de monoaminas
Sin lugar a duda, mucho debemos a la teoría monoaminérgica y al laborioso proceso ulterior que permitió entender principios del mecanismo de acción de este grupo de medicamentos. Ello permitió avanzar hacia una comprensión racional de algunos aspectos vinculados a este gran problema que llamamos depresión.
Hemos hecho estas salvedades. Por ello se incluye en este volumen un capítulo destinado a ampliar el entendimiento de diversos factores que intervienen en la fisiopatología de la enfermedad depresiva.
Las tres monoaminas clásicas consideradas relevantes en la regulación del ánimo en el sistema nervioso central son las enunciadas en la tabla 1:
Tabla 1. Moléculas del sistema monoaminérgico y sus funciones supuestas en el sistema nervioso central
Serotonina (5HT) | También conocida como “la molécula de la felicidad”. Las vías serotoninérgicas son posiblemente el blanco más comúnmente utilizado por las moléculas antidepresivas actuales y están involucradas no solo en la regulación del ánimo, sino también en la presencia de rumiaciones, pensamientos obsesivos, compulsiones, la memoria, la ansiedad y la impulsividad. Su modulación es importante para el tratamiento de la depresión, ansiedad y los trastornos obsesivo-compulsivos. |
Noradrenalina (NA) | Asociada al estado de alerta y vigilancia, la capacidad de concentración, la sensación de energía y en conjunto con la dopamina de la atención. Su modulación mejora la cognición a nivel prefrontal y es de utilidad para tratar los trastornos por déficits atencionales. |
Dopamina (DA) | Es un neurotransmisor que no se asocia únicamente a los estados depresivos, sino que cumple funciones múltiples. Es una vía importante del sistema de recompensa, se asocia con la motivación y, como se mencionó previamente, con la atención. No solo cumple funciones mentales superiores, sino que además se asocia al funcionamiento adecuado del sistema endócrino y del sistema motor. Su falta en neurología se asocia a patologías como la enfermedad de Parkinson o ciertos tipos de trastornos neurocognitivos. |
Durante décadas las moléculas antidepresivas existentes siempre se han encargado de regular estos tres subsistemas monoaminérgicos al alza o a la baja.
Teniendo en cuenta que las descripciones recientes en las funciones de los neurotransmisores no son más que una generalización para facilitar el entendimiento, vamos a dejar de lado por el momento el análisis apasionante de estas cuestiones para adentrarnos en el objetivo central de este trabajo, que consiste en aproximarse a las bases de comprensión del grupo de fármacos llamados antidepresivos, desde la nomenclatura, la clasificación y algunos elementos sencillos de farmacodinamia, con ciertos comentarios particulares que permitan introducirse en el tema a quienes trabajan en dos áreas estrechamente vinculadas, con múltiples solapamientos:
- Atención primaria de la salud
- Equipo interdisciplinario de salud mental
Decimos que las áreas se encuentran entrelazadas porque, actualmente, un tema básico en salud pública lo constituye la atención de la salud mental en atención primaria. Por otra parte, la epidemiología de la enfermedad es abrumadora por el grado de sufrimiento que ocasiona, la discapacidad que conlleva y los riesgos propios de una patología severa, de alarmantes y crecientes cifras de prevalencia.
Clasificación de los antidepresivos
Una clasificación, en ciencia, pretende ordenar objetos de estudio sobre la base de algunos principios sistemáticos, para facilitar el trabajo con dichos objetos de estudio. En nuestro caso, tal clasificación se va a efectuar, como anticipamos, de manera heterodoxa, a los fines de aportar mayor claridad en la comprensión de la materia de estudio. Hablamos de criterios químicos, farmacodinámicos, históricos, por efectos adversos, clínicos. También existen modelos bimodales o multimodales con un apreciable grado de sistematización. La heterodoxia supone alta flexibilidad. Veamos entonces las clases y subclases de antidepresivos:
- Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
- Antidepresivos tricíclicos clásicos
- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
- Inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina y noradrenalina
- Inhibidores mixtos de la recaptación de noradrenalina y dopamina
- Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina
- Antidepresivos con otro mecanismo de acción (antidepresivos atípicos)
A continuación, realizaremos un recorrido por las distintas clases de antidepresivos. Cabe aclarar que para el entendimiento de los mecanismos de acción de estos fármacos consideramos conveniente ir en el orden previamente mencionado a pesar de que los primeros no son necesariamente los más utilizados en la clínica. Eso se debe a que sus mecanismos de acción y efectos adversos nos ayudan a comprender cómo se han ido desarrollando las moléculas antidepresivas.
Inhibidores de la monoaminooxidasa
La monoaminooxidasa (MAO) es una enzima catalítica que se encarga de la degradación de las monoaminas.
Figura 1. Enzima MAO degrada neurotransmisores noradrenalina (NA), dopamina (DA) y serotonina (5HT)
Este grupo de antidepresivos actúa inhibiendo la MAO e impidiendo, por lo tanto, que esta pueda ejercer su acción: promoviendo el aumento en la disponibilidad de las monoaminas. El aumento de los neurotransmisores de los tres subsistemas monoaminérgicos implicados en la depresión los hace una de las opciones más eficaces, pero no necesariamente la opción más segura por los efectos adversos que detallaremos más adelante.
Figura 2. Enzima MAO es inhibida por un fármaco IMAO y se produce acumulación de sus sustratos
Aunque la inhibición de la MAO no explica en forma completa los efectos antidepresivos de estas sustancias, en buena parte esto es así. Sin embargo, el tema merece alguna consideración mayor, que procuraremos hacer de manera sencilla para favorecer la claridad expositiva.
La unión entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y, además, hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO, la A y la B.
Los primeros fármacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente, pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis. Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO. Más adelante aparecieron moléculas que se unen en forma reversible e, incluso, con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO. Es necesario saber que la dopamina, noradrenalina, adrenalina y serotonina son sustratos de la MAO-A, que sería la de mayor implicación en la depresión. La MAO-B solo se encarga de la degradación de la dopamina, y su inhibición no es efectiva para el tratamiento de la depresión (aunque se utiliza por ejemplo en el tratamiento de otras enfermedades tales como la enfermedad de Parkinson). En la tabla 2 enumeramos las principales diferencias entre estas enzimas.
Tabla 2. Diferencias entre los subtipos de enzimas MAO
| MAO- A | MAO-B | |
Sustratos | Serotonina Noradrenalina/adrenalina Dopamina Tiramina | Dopamina Tiramina Feniletilamina |
Distribución tisular | Cerebro, intestino, hígado, placenta, piel | Cerebro, plaquetas, linfocitos |
En la Tabla 3 se puede ver la clasificación de las drogas inhibidoras de la monoaminooxidasa, simplificada al extremo.
Tabla 3. Clasificación de las drogas IMAO
| No selectivos | Selectivos de la MAO-A | Selectivos de la MAO-B | |
Irreversibles | IMAO hidrazínicos (ej. fenelzina) | Selegilina Rasagilina Safinamida | |
Reversibles | Tranilcipromina | Drogas IRMA (ej. moclobemida) |
Actualmente la fenelzina, tranilcipromina y moclobemida se han retirado del mercado en nuestro país. Su uso ha quedado reservado a situaciones muy puntuales, entre otras cosas por sus interacciones, entre ellas con la tiramina, que es una sustancia amínica presente en los quesos y cuya ingesta en pacientes tratados con la droga puede desencadenar crisis hipertensivas. Esto se conoce como “síndrome del queso”. Todo prescriptor de IMAO debe advertir a los pacientes sobre la dieta y debe procurar mantenerse alerta con el contenido de tiramina de los alimentos que sus pacientes desean comer.
A pesar de lo famosas y llamativas que resultan las interacciones con tiramina, las interacciones farmacológicas suelen ser más frecuentes y pueden ser aún más peligrosas o letales.
Hoy por hoy los reservamos como una segunda línea en el tratamiento de los pacientes que presentan depresión resistente al tratamiento, atípicas o también casos graves de los cuadros fóbicos, como la fobia social severa o el trastorno de pánico, cuando no responden a indicaciones de primer orden en los hologramas decisorios.
Antidepresivos tricíclicos
Así como en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de acción, en este utilizaremos uno vinculado a la estructura química. La nomenclatura de antidepresivos tricíclicos obedece a que su estructura orgánica está formada por tres anillos.
Su acción antidepresiva fue descubierta por Kuhn, cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis (otro accidente fortuito en la historia de la farmacología). La imipramina fue el primer antidepresivo tricíclico e inauguró una etapa importantísima en el tratamiento de la depresión. La imipramina era particularmente eficaz para la depresión melancólica, caracterizada por síntomas como retraso psicomotor, anergia, disforia, desesperanza y variación diurna. El grupo fue conocido por todos los clínicos y se utilizó en cualquier clase de depresión.
La acción antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadora de noradrenalina, serotonina y, más débilmente, de dopamina. Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histaminérgicos, colinérgico-muscarínicos y alfa-1. Del bloqueo de los tres últimos resultan sus efectos adversos más intolerables, que se describen en la tabla 4.
Tabla 4. Efectos adversos de acuerdo con el antagonismo sobre los receptores
| Antagonismo histaminérgico (H1) | Antagonismo muscarínico (M1-M3) | Antagonismo adrenérgico (α1) | |
Efectos adversos comunes | Somnolencia Aumento del apetito/ganancia de peso | Visión borrosa Boca seca Taquicardia Estreñimiento Dificultad para orinar | Hipotensión ortostática Sedación Eyaculación retrógrada |
La alta eficacia de los tricíclicos entra en conflicto con su eficiencia. Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad clínica, pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y aun abandono del tratamiento.
Diagrama 2. Resumen conceptual de antidepresivos tricíclicos
Sin embargo han cumplido y siguen cumpliendo un papel significativo en el tratamiento de la depresión. Los clínicos que han iniciado su práctica profesional en los años de su surgimiento y consolidación guardan una profunda gratitud a esta generación de antidepresivos que les permitieron resolver problemas hasta entonces inabordables con procedimientos tan sencillos y eficaces. Han sabido acomodarse a las molestias de su uso y se han familiarizado largamente con ellos.
En la tabla 5 encontraremos los ejemplos de los fármacos antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos:
Tabla 5. Fármacos antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos
| amitriptilina | imipramina |
| amoxapina | maprotilina |
| clomipramina | nortriptilina |
| desipramina | protriptilina |
| doxepina | trimipramina |
La imipramina fue lanzada al mercado farmacéutico en 1957. La fluoxetina, el primer inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), grupo que estudiaremos más adelante, en 1988. Esos treinta años fueron de pleno dominio de los ATC en el tratamiento farmacológico de la depresión.
Debemos mencionar que algunos ATC bloquean el receptor 5HT2, por lo cual participan de las ventajas de los fármacos que poseen esa propiedad. Pero de ello nos ocuparemos en el siguiente capítulo. Solo les pedimos que lo tengan presente, por ahora.
En 1964, Donald Klein dio a conocer su experimentación de disección farmacológica en los cuadros de ansiedad. Observó que los pacientes afectados de ansiedad aguda (cuadros conocidos en la actualidad como trastorno de pánico) respondían favorablemente a la imipramina, la cual impedía la aparición de los ataques. Los que padecían ansiedad crónica y difusa (hoy trastorno de ansiedad generalizada), por el contrario, no lo hacían. Ello lo condujo a elaborar la teoría de la discontinuidad en los problemas de ansiedad y a suponer que los mecanismos implicados en las dos circunstancias eran diferentes. Tengamos en cuenta que en aquel entonces la nosografía freudiana unificaba ambos fenómenos, desde los escritos de 1894, considerando la crisis de angustia (ansiedad aguda, pánico) como una exacerbación de la neurosis de angustia (ansiedad crónica, difusa, generalizada). La comprobación clínica de la eficacia de la imipramina en los ataques de ansiedad amplió el campo de aplicación de los tricíclicos, cosa que tendrá su extensión poco más adelante.
En 1967 se publica un trabajo precursor en el abordaje del trastorno obsesivo compulsivo (TOC). En este aparece la utilidad clínica de la clomipramina en los estados obsesivos resistentes a otros tratamientos. La clomipramina es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina, que se sigue utilizando en la actualidad para el tratamiento del TOC, si bien las drogas de elección para este trastorno son los IRSS, que estudiaremos más adelante en este mismo artículo.
De a poco los antidepresivos tricíclicos se fueron transformando en agentes activos sobre el sistema nervioso central de espectro amplio, anticipando el curioso destino de esta familia de fármacos, los antidepresivos, que se utilizan en una gama muy amplia de los trastornos mentales o en dimensiones alteradas de la conducta: ataques de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés postraumático, bulimia nerviosa, trastorno obsesivo compulsivo y abandono del hábito tabáquico. Además, los antidepresivos tricíclicos se usan para tratar una variedad de estados de dolor crónico, como el dolor de cabeza diario crónico (preventivos migrañosos, muy habitualmente amitriptilina y nortriptilina) y algunas neuropatías.
Los más frecuentemente utilizados en Estados Unidos son amitriptilina, imipramina, desipramina y nortriptilina. La clomipramina se usa comúnmente en Europa y es actualmente considerado el gold-standard para el tratamiento del TOC cuando los fármacos de primera línea no dan resultado.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors)
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina fueron los primeros psicofármacos desarrollados en forma racional, se trata de drogas de diseño. Hemos hablado de los IMAO y los ATC, cuyos hallazgos se dieron de manera diferente, que podemos calificar como accidental.
Con los ISRS el proceso se llevó a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de acción (LA) de los fármacos antidepresivos.
El propósito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisión sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptación de serotonina. Siguiendo lo propuesto por Preskorn, vamos a recordar los pasos que tiene que cumplir un fármaco para producir efectos clínicos:
- Llegar al LA y actuar sobre él. Recordemos que este lugar de acción puede ser, por ejemplo (entre otras posibilidades que no vamos a considerar aquí en aras de la simplicidad expositiva), una bomba de recaptación neuronal, una enzima, un receptor.
- Reconocer el LA y ligarse a este.
- Generar activación o inhibición en ese punto, lo cual constituye el mecanismo de acción.
El fenómeno del desarrollo racional de moléculas nos permite comprender por qué surgieron, más o menos simultáneamente, diversos principios activos ISRS generados a través de empresas farmacéuticas con capacidad de producir investigaciones. El primero, la zimelidina, tuvo que ser retirado del mercado por algunas observaciones de efectos adversos importantes.
Luego fue el turno de la fluoxetina, quien inició el periplo exitoso de este grupo de fármacos, que han promovido un cambio en las formas de medicar la depresión y de muchos otros trastornos y, asimismo, tratar alteraciones dimensionales en el hombre. En la tabla 6 pueden verse los ISRS actualmente en uso:
Tabla 6. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
| Fluoxetina |
| Sertralina |
| Paroxetina |
| Fluvoxamina |
| Citalopram |
| Escitalopram |
Los seis ISRS tienen el mismo principio farmacológico principal: inhibición selectiva y potente de recaptación de serotonina, también conocida como inhibición del transportador/recaptador de serotonina (SERT).
Los ISRS actúan en el LA específico. La diferencia con los TCA, es que estos lo hacen además en otros LA no deseados, de modo que promueven efectos colaterales muy importantes. Por ejemplo, los TCA actúan en los receptores histaminérgicos H1 y H2, en el colinérgico (ACh), en el adrenérgico α1, y provocan aumento de peso, sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa e hipotensión, fundamentalmente ortostática.
Igualmente, los ISRS distan de ser drogas ideales, aunque presenten significativamente menores efectos adversos que la primera generación de antidepresivos. Todos ellos ocasionan disfunciones sexuales en un porcentaje significativo de los pacientes tratados. Eyaculación retardada en personas con pene y, a veces, anorgasmia en personas de todos los géneros.
En este punto es importante detenernos en las enzimas del citocromo P450 (CYP). No vamos a profundizar de manera significativa en este tema, solo mencionar que tienen un papel muy importante en el metabolismo, y por lo tanto la eliminación, de los fármacos. Se encuentran en el hígado, y los ISRS no solo son metabolizados por ellas, sino que pueden ejercer un efecto de inhibición de estas enzimas. Este es un fenómeno indeseable. No debemos exagerar ni subestimar todo esto, pero sí respetar el complejo acto de medicar. En ese sentido los médicos evitarán fármacos como fluoxetina o paroxetina (que producen gran inhibición de los citocromos) en pacientes polimedicados o tendrán especial cuidado al titularlos.
Otros efectos adversos dentro de esta familia incluyen: trastornos gastrointestinales (dolor de estómago o diarrea) y cefaleas, que aparecen en las primeras semanas pero desaparecen posteriormente por acostumbramiento del cuerpo. Se han reportado tanto aumento como disminución de peso, un leve efecto de antiagregación plaquetaria, hiponatremia y la posibilidad de desarrollo de síndrome serotoninérgico. Todos estos efectos adversos se producen por la inhibición de la recaptación de serotonina, por lo que también son plausibles de los antidepresivos estudiados anteriormente.
Si bien en líneas generales podemos equiparar la eficacia terapéutica de los ISRS en su utilización clínica, existen diferencias en su perfil de efectos adversos que los vuelven más o menos deseables para ciertos tipos de pacientes. Estas se enumeran en la tabla 2 del anexo a este capítulo.
Los ISRS son hoy, para muchos, drogas de primera elección en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altísima relevancia en la terapéutica de muchos trastornos (trastorno de pánico, TOC, impulsividad patológica, trastornos de la conducta alimentaria, etc.).
Algunas investigaciones demuestran que la administración de ISRS (en relación con la administración de placebo):
- aumentó la interacción social,
- redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo), impulsividad y hostilidad.
Esto además de sus ya mencionadas acciones sobre sujetos con patología.
Esta representa la primera demostración empírica de que la administración crónica de ISRS puede tener efectos significativos en la conducta y la personalidad de humanos normales en ausencia de una depresión basal u otro tipo de psicopatología (Knutson et al., 1998).
Como vemos, este capítulo de la psicofarmacología no solo impuso una visión racional de los fármacos psicotropos, sino que también abrió las fronteras de su aplicación a la vida humana. Con mucha calma, parece apropiado mantener la cuestión dentro de los límites simples, rigurosos y austeros de la ciencia.
Inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina y noradrenalina
Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos duales, denominación confusa pues la propiedad dual de actuar sobre dos sistemas de neurotransmisores a la vez es compartida, también, por otros fármacos, por ejemplo el bupropión o la mirtazapina, que estudiaremos luego. Tal vez será oportuno, en el futuro, evitar la nomenclatura de “dual” y precisar el tipo de dualidad a la cual se alude.
En este grupo existen cinco fármacos, actualmente, que merecen ser mencionados:
- Venlafaxina
- Desvenlafaxina
- Duloxetina
- Milnaciprán
- Levomilnaciprán
Los cinco comparten la característica de actuar en los mismos lugares de acción. Reconocen y se ligan a las bombas de recaptación de serotonina y de noradrenalina, para ejercer sus efectos clínicos. En ese sentido, se acercan más a la eficacia de los ATC.
Diagrama 3. Inhibidores de la recaptación de noradrenalina-sertralina y efectos de la inhibición del SERT y NET
Además de ciertos efectos colaterales similares a los IRSS, tienen un inconveniente a considerar. Pueden incrementar los niveles de la tensión arterial (TA), particularmente la diastólica, lo cual obliga a ser cuidadosos en la prescripción a pacientes hipertensos y a mantener un monitoreo de la presión arterial en las personas bajo tratamiento con este grupo de fármacos. Agregan además la posibilidad de aumentar la presión intraocular y generar retención aguda de orina por estimular el esfínter, por lo que se debe tener cautela en su utilización en personas con hiperplasia prostática. No influyen, como los IRSS, sobre los canales iónicos rápidos vinculados a la conducción intracardíaca.
La venlafaxina es una droga interesante por sus propiedades farmacodinámicas. Actúa como inhibidor 5HT a dosis baja, extiende su acción a la bomba de NA a dosis mayores y hasta es, aunque débil, un inhibidor, también en dosis altas, de la recaptura de dopamina. En ese sentido, sería el más parecido a los ATC, teniendo la ventaja de no bloquear el receptor histaminérgico ni comportarse como antimuscarínico, así como tampoco bloqueante α1.
La venlafaxina se convierte en su activo metabolito, desvenlafaxina, por CYP450 2D6. Desvenlafaxina tiene mayor inhibición de NET relativa en comparación con venlafaxina. Esta molécula comenzó a comercializarse luego de haber pasado algunos años en investigación.
La duloxetina tiene una propiedad sumamente atractiva: la de ser antiálgica. La eficacia de la duloxetina para el tratamiento del dolor fue vista en toda clase de patología desde el dolor neuropático periférico diabético, la fibromialgia, al dolor musculoesquelético crónico, como el asociado con la osteoartritis y problemas de la espalda baja. También puede ser de utilidad en la incontinencia urinaria femenina (pues muestra menor aumento de la TA, pero mayor estimulación del esfínter urinario). Su antagonismo sobre el NET le proporciona mejoría de los síntomas cognitivos ocasionados por la depresión en pacientes mayores.
Los tres que hemos mencionado son de comercialización en Argentina. A continuación describiremos brevemente el milnacripam y levomilnacipra, que no se encuentran disponibles.
El milnacipran es una mezcla racémica de dos enantiómeros (parecido a lo que ocurría con el citalopram dentro de los ISRS). Fue comercializado por primera vez en Japón y se utiliza tanto en depresión como en patología dolorosa, con la particularidad de tener una mayor inhibición relativa del NET con respecto a la inhibición del SERT. Esto invita a que pensemos que sea de utilidad para combatir la sintomatología cognitiva presente en los estados depresivos, pero también esta inhibición potente del NET genera mayores efectos adversos, como sudoración o retención urinaria. El levomilnacipran es el enantiómero S (levo) del milnacipran, que es la única parte de la molécula activa del fármaco anterior.
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRND)
En este apartado encontramos al bupropion, que es el único representante de esta familia de moléculas. Es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante: su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es débil y posee un metabolito activo producto de su hidroxilación que tiene más afinidad por la inhibición del NET e igual efecto sobre la inhibición del DAT. En tal sentido podría considerarse un fármaco precursor o prodroga además de una droga activa en sí misma. Algo que es importante destacar en este punto es que se cree que en el humano solo la inhibición débil del DAT produce efectos antidepresivos. Por el contrario, drogas que son fuertes inhibidoras de dicha molécula y aumentan de manera excesiva la cantidad de dopamina en las vías dopaminérgicas son en general drogas de abuso (cocaína) que no poseen efecto antidepresivo. El bupropión carece, al igual que el resto de sus compañeros antidepresivos, de esta capacidad de generar dependencia y abuso.
Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones, observada en un 0,4 % de los casos, por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo. Por su carácter estimulante puede generar ansiedad e insomnio (por lo que se indica consumir por la mañana) y por su efecto simpaticomimético puede ocasionar boca seca o constipación. Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenómenos psicóticos en terrenos de predisposición.
Carece de acciones sobre los receptores histaminérgico, muscarínico y α1, no es cardiotóxico ni tiene efectos colaterales en la esfera de la sexualidad. Este último atributo lo hace particularmente útil para los casos en que dichos fenómenos colaterales alteran el cumplimiento terapéutico. Inclusive, cuando un fármaco con efecto de inhibición del SERT, como los ISRS o los IRNS, genera este efecto adverso, la administración de bupropión podría mejorar la esfera sexual, además de potenciar sus efectos antidepresivos.
Los usos del bupropión incluyen: antidepresivo en depresión unipolar (solo o como adyuvante), deshabituación tabáquica, tratamiento de los trastornos por abuso de sustancias psicoactivas (en el período de supresión de la droga de dependencia), trastornos sexuales inducidos por ISRS. En el año 2020 fue aprobado por la ANMAT en combinación fija con naltrexona (antagonista de los receptores de opioides) para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad. Estudios in vitro observaron que juntos incrementan la tasa de descarga de las neuronas pro-opiomelanocortina (POMC), que es una importante hormona asociada con la regulación del apetito.
Cuando en el contexto de un trastorno bipolar el uso de un antidepresivo se vuelve inevitable, es el fármaco de elección ya que tiene menor tasa de viraje maníaco. Esta característica lo hace apropiado para tener en cuenta en los difíciles cicladores rápidos.
Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRN)
En este grupo encontramos dos moléculas: reboxetina y atomoxetina. La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina que durante su fase de investigación tenía resultados prometedores. Posteriormente su comercialización fue discontinuada, pues no se obtuvieron las mismas respuestas de investigación en contextos clínicos. Los efectos colaterales más frecuentes están emparentados con los efectos proadrenérgicos (boca seca por aumento de la saliva espesa, síntomas de carácter urinario en el varón, por estimulación de los receptores α1, hipotensión). Otro fármaco con dicha propiedad es la atomoxetina, que se comercializa y utiliza en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captación de NA, que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos tricíclicos.
Tabla 7. Moléculas que tienen acción inhibidora del NET
Inhibidores del NET | Atomoxetina (IRNI) Reboxetina (IRN) Bupropión (IRND) Venlafaxina (IRNS) Duloxetina (IRNS) Desvenlafaxina (IRNS) Milnacipran (IRNS) Desipramina (ATC) Nortriptilina (ATC) |
Traducido y modificado de Stahl, S. M. (2021). Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications.
Inhibidores de la recaptación de dopamina
Debemos recordar que existe un fármaco inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina, el amineptino. Fue utilizado desde principios de la década del 80, hasta que se suspendió la comercialización pocos años atrás porque los sistemas de farmacovigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia. Esto es consistente con la hipótesis que fue descrita en los apartados anteriores de que solo una inhibición leve a moderada del DAT tendría efectos antidepresivos. Además esta droga tiene marcados efectos hepatotóxicos.
¿Posible inhibidor triple de la recaptación de noradrenalina, dopamina y serotonina?
Antes de avanzar con los antidepresivos que presentan otros mecanismos de acción, es la oportunidad de detenernos para incitar al razonamiento crítico e introducir posibles novedades que se presenten en el futuro.
Como hemos visto, los fármacos que logran el aumento de las monoaminas en los tres subsistemas son los más efectivos. Actualmente contamos con fármacos en el mercado que tienen efectividad sobre el sistema monoaminérgico aumentando serotonina, noradrenalina y dopamina a la vez. Aquellos que lo logran son los IMAO y los ATC. Sin embargo, como hemos mencionado, tienen desventajas considerables por presentar un perfil de efectos adversos que los hace poco eficientes. En la clínica, si bien siempre se recomiendan los esquemas en monoterapia, muchas veces nos encontramos con la paradójica situación de que utilizando dos fármacos con diferentes mecanismos de acción logramos incrementar la tolerancia y disminuir los efectos adversos (por ejemplo, venlafaxina + bupropión) que utilizando una sola molécula con efectos adversos múltiples como las familias ya mencionadas. Aunque para garantizar una adecuada adherencia a los tratamientos sabemos que la utilización de esquemas en monodroga resultan más efectivos, ya que los pacientes prefieren tomar menos drogas o encuentran incómodas las posologías que incluyen más de una toma al día.
Esta contradicción podría verse mermada por una nueva molécula que se encuentra en fases tempranas de investigación: la toludesvenlafaxina.
La toludesvenlafaxina es una nueva entidad química y un posible inhibidor triple de la recaptación de monoaminas, que actúa sobre los tres subsistemas (serotonina, noradrenalina y dopamina). Según lo describen estos estudios tempranos, se trataría de un antidepresivo de acción relativamente rápida y un buen perfil terapéutico que incluye la mejora de la anhedonia y la función sexual. Sin embargo, hasta el momento actual ha sido probada in vitro y en estudios preclínicos (en animales), por lo que tendremos que esperar un poco más para saber si su efectividad antidepresiva es tan prometedora como su mecanismo de acción nos invitaría a pensar.
Antidepresivos con otros mecanismos de acción
Hasta aquí los antidepresivos que hemos estudiado en este capítulo actúan sobre el sistema monoaminérgico y aumentan la disponibilidad de estas moléculas en la brecha sináptica. Por el momento vimos dos posibles mecanismos por los cuales se puede producir este aumento: inhibición de la enzima que degrada a las monoaminas (IMAO) o inhibición de la recaptación de las monoaminas (ATC, ISRS, IRNS, IRND, IRN).
A partir de este punto, los mecanismos de acción se irán complejizando progresivamente a medida que avanzamos por las nuevas moléculas antidepresivas, ya sea que actúen sobre el sistema monoaminérgico o el sistema glutamatérgico. Por eso proponemos detenernos aquí por ahora y continuar en el siguiente capítulo para ir añadiendo conocimiento sobre las nuevas moléculas que fueron surgiendo durante el transcurso de los años.
Anexo 1. ISRS y su perfil diferencial de características y efectos
Fluoxetina | Bloquea receptores 5HT2C → aumenta NA y DA Bloqueo débil del NET (clínicamente relevante a dosis muy altas) Vida media larga (2 días) + metabolito activo: NORFLUOXETINA con vida media de 2 semanas Genera menos síntomas por discontinuaciónInhibición de CYP2D6 – aumento exponencial Menor aumento de pesoExiste en formulación semanal |
Paroxetina | Tiene efectos calmantes/sedativos (M1) Inhibición moderada del NET Mayor aumento del apetito que otros ISRS Inhibe la NOS: mejoría de efectos sexuales Inhibidor CYP2D6C Muchos síntomas por discontinuación (vida media corta) |
Sertralina | Inhibición débil del DAT: mejoría de la motivación y energía Unión a sigma-1 (σ1): significado clínico desconocido Funciones ansiolíticas |
Fluvoxamina | Más utilizado en TOCUnión a sigma-1 (σ1) Propiedades ansiolíticas Favorece sus efectos Es inhibidor enzimático de los citocromos |
Citalopram | Compuesto de dos enantiómeros R y S En general bien tolerado Leves acciones antihistamínicas Prolongación del QTc en dosis altas (cardiotóxico) Muy poca inhibición del CYP2D6 |
Escitalopram (S-citalopram) | Molécula parecida al citalopram pero sin el enantiómero R No da prolongación del QTc No tiene propiedades antihistamínicas ISRS mejor tolerado y con menor inhibición de los citocromos hepáticos |
Capítulo 2. Antidepresivos atípicos de acción monoaminérgica
Al finalizar el capítulo anterior, nos encontrábamos al borde de explicar los antidepresivos que tienen “otros” mecanismos de acción. Para poder adentrarnos en ello, resulta conveniente ahora hacer un pequeño repaso de la neurotransmisión. Tomaremos como ejemplo la sinapsis noradrenérgica, sin otro particular más que el de ejemplificar cómo funciona, pero todas las sinapsis monoaminérgicas tienen elementos que son analogables a los que describiremos a continuación.
Durante la neurotransmisión se produce una liberación del neurotransmisor (NT) que se encuentra guardado en las vesículas sinápticas. Esta liberación se realiza “a ciegas” por parte de la primera neurona, esa neurona recibe el estímulo de que debe liberar las vesículas, pero no sabe cuánto neurotransmisor habrá ya en la brecha sináptica, si habrá receptores aguardando del otro lado, entre otros interrogantes. La naturaleza ha sido sabia en darles a las neuronas presinápticas entonces un mecanismo de “sensado” para averiguarlo.
Por ejemplo, en la membrana de las neuronas presinápticas que producen noradrenalina encontramos autorreceptores α2, que cumplen una función inhibitoria. En otras palabras, la neurona presináptica se está inhibiendo a sí misma, con un mecanismo de retroalimentación negativa bajo la siguiente premisa: “si hay NT en la brecha, entonces esos autorreceptores inhibidores le avisarán a la neurona que ya hay suficiente y que no siga liberando tantos NT”.
Esto se ejemplifica en la figura 1 que veremos a continuación:
Figura 1. Las moléculas de NA de la brecha sináptica interactúan con los receptores inhibitorios alfa-2 inhibiendo la liberación de más NA
Este mecanismo de autorregulación ocurre en todas las sinapsis, no solo en la noradrenérgica. En las sinapsis serotoninérgicas, ejemplos de receptores presinápticos son: 5HT2A y 5HT2C. Con esta información podemos ahora adentrarnos en el mejor entendimiento de los antidepresivos con otros mecanismos de acción.
Antagonistas de los receptores de monoaminas
Haciéndonos aliados de este mecanismo de retroalimentación negativa, algunos psicofármacos funcionan antagonizando estos receptores presinápticos y de esa forma aumentarían la liberación del neurotransmisor en cuestión. Por ejemplo, pensemos en un antagonista de los receptores α2 de noradrenalina. En este caso la neurona no será afectada por esta retroalimentación, motivo por el cual interpretará que hay poca cantidad de neurotransmisor en la brecha, y aumentará así su liberación.
Este mecanismo de acción antidepresivo se ilustra en la figura 2 a continuación.
Figura 2. Inhibición de los receptores presinápticos vuelve imposible la retroalimentación negativa, por lo que se aumenta la liberación de NA a la brecha sináptica
Estos receptores presinápticos pueden ser autorreceptores (por ej., receptores α2 adrenérgicos en neuronas que producen NA como neurotransmisor) o heterorreceptores (por ej., receptores α2 adrenérgicos que se encuentran en neuronas que producen serotonina). La mayoría de las neuronas monoaminérgicas tienen heterorreceptores en sus terminales, motivo por el cual en ocasiones solo con inhibir un tipo de receptores presinápticos podemos aumentar la liberación de varios neurotransmisores al mismo tiempo. Esto puede resultar en una ventaja terapéutica, por reclutar mayor número de subsistemas monoaminérgicos, o derivar en una mayor incidencia de efectos adversos.
Mirtazapina y mianserina
Como hemos mencionado anteriormente, sabemos que el estímulo de los autorreceptores α2 presinápticos inhibe la liberación de noradrenalina. El estímulo de los auto- y heterorreceptores α2 presinápticos inhibe la liberación de noradrenalina y serotonina causadas por estímulo nervioso. Por tanto, siguiendo con este razonamiento, el bloqueo α2 aumenta la liberación de NA y de 5-HT. Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α además de otros autorreceptores serotoninérgicos. La diversidad de efectos que posee la ha llevado a ser denominada como droga NASSA (Noradrenergic Serotonin Selective-Antidepressant).
La mirtazapina es un fármaco que posee cinco mecanismos de acción bien descritos, que incluyen el antagonismo de los receptores 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, α2-adrenérgicos e histaminérgicos H1. Esto produce como mecanismo de acción un aumento en la liberación de serotonina (antagonismo 5HT2A, 5HT2C) y noradrenalina (antagonismo α2) que le imparte un efecto “dual” a la molécula aumentando los niveles de serotonina y noradrenalina. Del antagonismo del receptor H1 surgen sus efectos adversos sedativos y de aumento de peso considerable que se observan en estos pacientes, y los receptores 5HT3 están ubicados en zonas quimiorreceptoras gatillo (náuseas, vómitos) y en el tracto gastrointestinal (diarrea, dolor abdominal), por lo que su antagonismo evitaría estos efectos indeseables en las personas. En general los fármacos con antagonismo 5HT3 tienden a ser mejor tolerados. Como efecto adicional, el receptor 5HT3 participa en otras vías centrales. El bloqueo de este receptor aumenta la liberación de glutamato en ciertas vías y podría contribuir al efecto antidepresivo de esta molécula.
Es un excelente antidepresivo en cuanto a su eficacia, que comparte dificultades y ventajas al unísono: sedación e hipnoinducción. En los depresivos que han perdido peso su efecto histaminérgico actúa favorablemente. A largo plazo esta cualidad se vuelve en contra y dificulta el cumplimiento.
La mianserina tiene un perfil de antagonismo 5HT3 más débil, pero conserva todos los mecanismos de acción previamente mencionados. Además agrega antagonismo por los receptores α1. Esto último resulta algo desfavorecedor para la molécula ya que mitigaría los efectos sobre el sistema serotoninérgico y generaría los efectos adversos ya mencionados en el apartado de ATC asociados al receptor α1. El resultado neto de su administración resulta en un aumento de la neurotransmisión de NA.
La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo. La hipnoinducción poderosa de ambos fármacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompaña a la depresión. Comparten la dificultad de generar aumento de peso. La mianserina puede producir alteraciones en la fórmula sanguínea (neutropenia y, aun, agranulocitosis, anemia aplásica). Es conveniente efectuar controles periódicos durante los primeros meses de tratamiento.
Entre ambos hay algunas diferencias y similitudes más, que podemos ver en la tabla 1 de la página siguiente, donde también agregamos lo expuesto en el párrafo anterior.
Tabla 1. Diferencias entre los receptores sobre los que actúan la mirtazapina y la mianserina
| Mirtazapina | Mianserina | |
H1 | antagonista | antagonista |
5-HT2A | antagonista | antagonista |
5-HT2C | antagonista | antagonista |
5-HT3 | antagonista | antagonista (menos) |
α1 | antagonista | |
α2 | antagonista | antagonista |
Agomelatina
La agomelatina es otro fármaco perteneciente a esta categoría de los “antidepresivos atípicos” o “antidepresivos que presentan otros mecanismos de acción”. Como muchos otros dentro de estos grupos, la agomelatina es una molécula “huérfana” ya que no tiene otros hermanos con quienes compartir su mecanismo de acción.
Sus acciones antidepresivas se observan principalmente debido al antagonismo de los receptores 5HT2C. Estos receptores se encuentran en neuronas serotoninérgicas del rafe y su antagonismo genera mayor liberación de NA y DA por parte del locus coeruleus y el área tegmental ventral respectivamente. Esto estimula neuronas de la corteza prefrontal en donde son aumentados estos últimos dos neurotransmisores. Tiene un perfil tendiente a mejorar la anhedonia, embotamiento emocional, somnolencia diurna, cognición, atención y retraso psicomotor. Esto se condice con propiedades pronoradrenérgicas y dopaminérgicas.
Sin embargo, quizás su característica más notable y novedosa resulta la de ser un agonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2. El núcleo supraquiasmático es el encargado de controlar el “reloj biológico” mediante mecanismos que no nos adentraremos a discutir en este capítulo. La melatonina es una hormona que se inhibe en la presencia de luz, es alta en horas vespertinas y sería inductora del sueño. Debido a que en la depresión los ritmos biológicos circadianos resultan alterados, la resincronización del ritmo biológico ayudaría en el tratamiento de esta afección.
Llamativamente, la agomelatina obtuvo una eficacia mayor cuando se la estudió en comparación a un antagonista 5HT2C y a la melatonina por separado, es decir que se cree que sus mecanismos de acción actuarían de manera sinérgica potenciando sus efectos que siendo administrados de manera independiente. Esta sinergia de agomelatina es necesaria para aumentar el BDNF en la corteza prefrontal.
El fármaco es uno de los mejores tolerados por los pacientes, sin embargo, administrado en monoterapia su eficacia relativa no es tan alta como la de otros antidepresivos descritos anteriormente. Su perfil de efectos adversos es relativamente benigno, pero se pueden presentar cefaleas, estreñimiento o diarrea, dolor abdominal, náuseas o ansiedad. No presenta efectos adversos sobre el peso corporal, la esfera sexual o la presión arterial.
Buspirona
La buspirona es un agonista parcial de 5HT1A. Hasta ahora no habíamos hablado del significado del “agonismo parcial”. Este concepto farmacodinámico tiene como resultado la capacidad de estimular a un receptor siempre y cuando no haya gran concentración del agonista endógeno; sin embargo, en presencia del agonista endógeno se comportará como un antagonista por desplazar al primero de su sitio de acción.
En el caso de la buspirona sus acciones dan como resultado una mayor actividad serotoninérgica en proyecciones a la amígdala, corteza prefrontal, cuerpo estriado y tálamo. Estas son áreas clásicamente relacionadas con las reacciones de miedo y preocupación.
En realidad la buspirona se ha comportado más como un agente para el trastorno de ansiedad generalizada o para la potenciación antidepresiva (pero no como monodroga). Tampoco se ha evidenciado efectividad en otros trastornos de ansiedad o de estrés. Actualmente se discontinuó su comercialización en Argentina, pero se sigue comercializando en otras partes del mundo. Lo mencionamos porque es una vía de acción interesante y merecedora de ser tenida en cuenta.
Tianeptina
Haremos sobre esta molécula una pequeña salvedad en este capítulo debido a que durante muchos años se pensó que su mecanismo de acción era sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos: aumentar la recaptación de serotonina, efecto opuesto al que ejercen los ISRS. Esto generó gran controversia, pues parecía ir en contra de la teoría monoaminérgica de la depresión e invitó a pensar a muchos autores que la disregulación de las monoaminas en la depresión es mucho más compleja que un modelo dicotómico de exceso/déficit. Si bien esto último pareciera ser cierto, y las teorías más modernas sobre la depresión apoyan la idea de que no se trata de un simple “déficit” de monoaminas, en tiempos recientes se ha demostrado que la tianeptina no tiene este controvertido mecanismo de acción de estimular la acción del SERT, pues la molécula no tiene buena afinidad por él. Además no ha demostrado mejorar la sinapsis monoaminérgica para la serotonina o la noradrenalina, aunque sí se han observado leves aumentos de la sinapsis dopaminérgica en núcleo accumbens.
El mecanismo de acción de esta molécula lo distinguiremos y describiremos mejor en el siguiente capítulo, ya que se propone que esta molécula no tiene un mecanismo de acción monoaminérgico propiamente dicho sino que actuaría sobre otros subsistemas importantes en la regulación del ánimo: el sistema opioide y glutamatérgico.
Fármacos moduladores de la serotonina: multimodales
Llegados a este punto, hemos revisado casi todos los mecanismos de acción posibles en el sistema monoaminérgico. Los fármacos que estudiaremos a continuación serán poseedores de combinaciones de esos mecanismos. Por ejemplo: inhibición de la recaptación de una monoamina (v.g., serotonina) y antagonismo por el receptor presináptico al mismo tiempo. Un ejemplo de estas serán los SARIs (del inglés Serotonin 2A (5HT2A) antagonist/reuptake inhibitors), que describiremos a continuación. Estas moléculas son denominadas “multimodales” por muchos autores.
Antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina, SARIs
En este grupo encontramos dos moléculas: trazodona y nefazodona. Son drogas implicadas en la inhibición de la recaptura de serotonina, conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT tal como lo indica el título de esta peculiar familia.
La trazodona es la droga prototipo del grupo. Inhibe la recaptura de serotonina (SERT), bloquea el receptor 5HT 2A y 2C. La trazodona posee una característica bastante particular, que es que actúa a dosis bajas como un hipnótico sedativo y a dosis altas como un antidepresivo. Un fenómeno similar se observa en el antipsicótico atípico quetiapina. Es un antagonista histaminérgico, por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del sueño. Esta propiedad también lo hace favorecer el aumento de peso.
Además es capaz de actuar a través de su metabolito activo, la m-clorofenil-piperazina (mCPP). La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A, 5-HT1C y 5HT11. Finalmente, su efecto da como resultado una mejora de la neurotransmisión serotoninérgica. El bloqueo 5-HT2 evita la disfunción sexual de los ADP con perfil serotoninérgico. Pero puede producir un evento adverso temido, como es el priapismo. Como bloquea los receptores α1/2 postsinápticos, tiende a provocar hipotensión ortostática. Actualmente se utiliza preferentemente como sedante e hipnoinductor, pues sus propiedades antidepresivas no se equiparan con el resto de drogas del conjunto.
La nefazodona bloquea la captación de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2, pero fue retirado del mercado en 2003 porque se han reportado casos de hepatopatías fatales, que si bien se dieron en una proporción escasa (1 en 350.000), por su gravedad han promovido esta resolución.
Respecto a estos dos fármacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptación de serotonina.
Agonistas parciales serotoninérgicos e inhibidores de la recaptación de serotonina SPARIs (serotonin partial agonist reuptake inhibitors)
La droga patrón de este grupo es la vilazodona que es inhibidor del SERT y agonista parcial 5-HT1A. En otras palabras, su acción es muy similar a mezclar un ISRS con buspirona. En modelos animales, agregar agonismo parcial 5HT1A a los ISRS causa elevaciones más inmediatas y sólidas de niveles cerebrales de 5HT que los ISRS solos. Se cree que ambos mecanismos actuarían de forma sinérgica.
La acción de la serotonina secundariamente aumenta las concentraciones de DA, esto explicaría su perfil procognitivo y sería un mecanismo antidepresivo asociado. No genera disfunción sexual ni tiene tanto impacto sobre el peso corporal. Fue aprobada para el trastorno depresivo en Argentina en el año 2011.
Vortioxetina
La vortioxetina es quizás la verdadera reina que representa a los fármacos multimodales. Nuevamente nos hallamos en presencia de una molécula huérfana. Tiene multiplicidad de mecanismos de acción distintos que intentaremos resumir en la siguiente tabla.
Tabla 2. Mecanismos de acción de la vortioxetina
Inhibidor del SERT | Efecto ISRS |
Agonista 5HT1A | Aumentan DA, ACh, NA → cognición. |
Antagonista 5HT3 | Es un receptor que se ubica en neuronas GABAérgicas que normalmente inhiben la liberación de DA, Ach y NA. Al bloquear este receptor aumenta la liberación de estas últimas moléculas. |
Antagonista 5HT7 | 5HT7 se encuentra en neuronas GABAérgicas que inhiben la liberación de 5HT en neuronas del rafe. Su inhibición aumenta la liberación de 5HT. |
Agonista parcial 5HT1B/D | Funciona como “antagonista” en estos receptores.
Efectos pro-cognitivos. Véase inhibidores de los receptores presinápticos. |
Una de las características más importantes de esta mezcla única de acciones es su excelente perfil sobre la cognición, especialmente sobre la velocidad de procesamiento. Se considera que además la vortioxetina tendría menor incidencia de efectos adversos sexuales y gastrointestinales con respecto a los ISRS. El perfil único de este fármaco lo vuelve una excelente elección para paciente mayores, con más síntomas cognitivos secundarios a depresión, con una alta eficacia y buena tolerabilidad.
Más allá de la teoría monoaminérgica
Hasta aquí hemos llegado con el fascinante recorrido de los antidepresivos que competen a la teoría monoaminérgica de la depresión. Si bien seguramente un poco extenso, esperamos que haya sido ameno el material de lectura y que hayamos podido cumplir con los objetivos de comprender la fisiología de las sinapsis monoaminérgicas y cómo su regulación puede ayudarnos a comprender los mecanismos de acción de los antidepresivos. También cabe aclarar que hemos tratado de hacer un recorrido pedagógico con el objetivo de que se comprenda el funcionamiento general de los fármacos antidepresivos, pero hay aspectos que hemos dejado de lado en el camino con el fin de facilitar el entendimiento.
Pero no todo está dicho en el aún poco explorado campo de la depresión. Se han propuesto teorías del déficit de factores neurotróficos, mitocondriales, del estrés y los ejes endocrinos, del sistema de recompensa, entre otros mecanismos que explicarían esta compleja y multifactorial afección. Como ya hemos mencionado, la protagonista del momento es la teoría glutamatérgica, que nos dedicaremos a describir en el siguiente capítulo que nos convoca.
Los invitamos a visitar el anexo, en el que encontrarán un breve resumen de todas las moléculas que hemos estudiado en los primeros dos capítulos, intentando clasificarlas de la manera más ordenada posible, además de algunas consideraciones clínicas extra.
Anexo 1. Resumen de antidepresivos que actúan sobre vías dopaminérgicas
| Familia | Mecanismo de acción | Nombres de fármacos | Efectos adversos |
| Inhibidores de la MAO (IMAO) | Inhibe eliminación de 5HT, NA, DA | Tranilcipromina (no selectivo) Moclobemida (selectivo) | Muchos +++ Síndrome del quesoInteracciones farmacológicas |
| Antidepresivos tricíclicos (ATC) | Inhiben la recaptación de 5HT, NA, en menor medida DA | Amitriptilina Imipramina Amoxapina Maprotilina Clomipramina Nortriptilina Desipramina Protriptilina Doxepina Trimipramina | Muchos +++ Por inhibición del SERT, NET y DAT Por antagonismo H1, M1 y α1 Por bloquear canales de Na (arritmias) |
| Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) | Inhiben selectivamente al SERT | Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamina Citalopram Escitalopram | Intolerancia gastrointestinal +++ Disfunciones sexuales +++ Aumento o disminución de peso Cefalea Síndrome serotoninérgico (en combinación con otros fármacos de efecto inhibidor del SERT o IMAO) |
| Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS) | Inhiben al SERT y al NET | Venlafaxina Desvenlafaxina Duloxetina Milnaciprán Levomilnaciprán | Los mismos que los ISRS |
| Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRND) | Inhiben al NET y al DAT (de forma moderada) | Bupropión | Disminuye el umbral convulsivo Disminución del apetito HTA Irritabilidad Boca seca |
| Antagonistas de los receptores de noradrenalina y serotonina (NaSSA) | Inhiben receptores presinápticos de NA y 5HT | Mirtazapina Mianserina | Aumento de peso Somnolencia |
| Antagonistas de los receptores de serotonina y agonista de melatonina | Antagonismo 5HT2C Agonista MT-1 y MT-2 | Agomelatina | Muy bien tolerado Cefaleas, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, náuseas, ansiedad |
| Agonista parcial de receptores serotoninérgicos | Agonista parcial 5HT1A | Buspirona | Bien tolerado Síntomas inespecíficos: mareos, somnolencia, ansiedad, molestias abdominales, etc. |
| Multimodales: Antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina, SARIs | Inhibición del SERT Bloquea el receptor 5HT 2A y 2C | Trazodona Nefazodona (discontinuado por hepatotoxicidad) | Hipnosedación Síntomas inespecíficos: cefalea, mareos, etc. |
| Multimodales: Agonistas parciales serotoninérgicos y bloqueantes de la recaptación de 5HT SPARIs | Inhibición del SERT Agonista parcial 5-HT1A | Vilazodona | Síntomas inespecíficos: cefalea, molestias gastrointestinales, palpitaciones, etc. |
| Multimodal | Agonista 5HT1A Antagonista 5HT3 Antagonista 5HT7 Agonista parcial 5HT1B/D | Vortioxetina | Síntomas inespecíficos, náuseas, etc. |
Anexo 2. Fármacos de comercialización en Argentina y algunas de las marcas más utilizadas en la clínica
IMAO
Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D, Stelapar)
Tricíclicos
Clomipramina (Anafranil, Clomisal Dividosis)
Amitriptilina (Tryptanol, Uxen Retard) Nortriptilina (Karile)
Doxepina (Insolid)
Nortriptilina (Karile) combinado con Perfenazina
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Fluoxetina (Prozac, Foxetin, Neupax, Alental, Animex-on, Eburnate, Equilibrane, Fluoxetina Fabra, Fluoxetina Teva, Nervosal, Pridamos)
Sertralina (Zoloft, Atenix, Insertec, Zoxx, Anilar, Asertral, Bicromil, Dimena, Erta, Lacke, Psicotil, Serlina, Sertralina Rospaw, Sertralina Teva, Servantax Vannier, Stralina, Vunot)
Paroxetina (Paxil, Aropax, Psicoasten, Meplar, Neurotrox, Afenexil, D-psi-destul, Datevan, Ginstar. Mixegan, Optipar, Paroxin, Pamoxet, Pondera, Tiarix, Tioari, Xilanic)
Citalopram (Seropram, Humorap, Zentius, Citta, Lenepal, Psiconor)
Escitalopram (Lexapro, Meridian, Aramix, Lextor, Axiomat, Beaplen, Coverfax, Elevopram, Esciprox, Escitalopram Teva, Escitalopram Vannier, Escitanova, Esciterokam, Ex3, Nexdia, Novo Humorap, Optiser, Rempec, Rostalopram, Sindepres, Talpram)
Fluvoxamina (Luvox)
Inhibidores mixtos de la recaptación de noradrenalina y serotonina
Venlafaxina (Efexor, Elafax, Sesaren, Sunvex, Faxipaw, Ganavax, Maxibral, Psiseven, Quilarex, Venlifax)
Desvenlafaxina (Alfaxin, Deslafax, Pristiq, Drosix, Veldex)
Duloxetina (Cymbalta, Duxetin, Alacir, Doxaline, Duerix, Duloxin, Nitidex, Optibral)
Inhibidores mixtos de la recaptación de noradrenalina y dopamina
Bupropion (Wellbutrin SR, Odranal, Bup, Naltreva (en combinación con naltrexona))
Antidepresivos con otro mecanismo de acción
Mianserina (Lerivon)
Mirtazapina (Remeron, Comenter, Noxibel, Bilanz, Eufotina, Farmapina, Tetrazic)
Agomelatina (Valdoxan, Vestin)
Trazodona (Taxagon)
Vilazodona (Vilazid, Vintix, Visdon)
Tianeptina (Stablon)
Vortioxetina (Brintellix)
Capítulo 3. Moduladores de vías no monoaminérgicas en la depresión: los sistemas opioide y glutamatérgico
En los dos capítulos previos hemos hecho una revisión de los mecanismos de acción de los fármacos antidepresivos hasta ahora más utilizados y estudiados. Estos poseen una gran utilidad clínica debido a su buena eficacia. Durante el recorrido histórico al respecto de las drogas que se han investigado hemos encontrado mejores perfiles de tolerabilidad y mecanismo de acción adicionales. Sin embargo, la depresión persiste como una entidad patológica de difícil tratamiento. Se calcula que aproximadamente el 30 % de las personas tratadas por un episodio depresivo mayor no lograrán la remisión después de dos o más ensayos de tratamiento con antidepresivos de primera línea. Esto nos demuestra que a pesar de los enormes esfuerzos que se han hecho en el ámbito de la investigación psicofarmacológica, aún encontramos resultados insuficientes.
La depresión y sus mecanismos etiopatogénicos no están del todo comprendidos. Se han propuesto hipótesis que involucran a las monoaminas, otras que implicarían déficits de factores neurotróficos (BDNF) y su receptor quinasa, relacionada con la tropomiosina tipo B (trkB), que si bien nos acercan al conocimiento y la comprensión de los múltiples factores que influyen, resultan insuficientes para explicar y proponer tratamientos acordes.
Esto no debe desalentarnos, por el contrario, nos inspira a buscar otras explicaciones más allá de las encontradas hasta el momento. En este capítulo nos encargaremos de estudiar los otros subsistemas cuya regulación estaría asociada a una mejoría en el ánimo.
Sistema opioide y su función en la depresión
La representación más conocida de los opioides es la de una clase de drogas que incluyen a la ilegal heroína, los opioides sintéticos, como el fentanilo y los analgésicos disponibles legalmente con receta. Entre ellos encontramos a la morfina y la codeína, entre otras. Pero antes de avanzar, debemos definir qué son los opioides y por qué resultan un blanco novedoso para muchas drogas antidepresivas.
El sistema opioide se expresa robustamente en el sistema nervioso central y periférico. Se conoce que los receptores opioides mu, kappa y delta (MOR, KOR Y DOR respectivamente) están involucrados en una variedad de procesos y comportamientos: sensación de dolor, función gastrointestinal, inmunidad, recompensa, reacciones de aversión y estado de ánimo. Pero debemos recordar que ningún fármaco crea nuevas acciones, sino que modifica las existentes, y es por ello que existen ligandos endógenos para los receptores opioides, estos son: encefalinas, dinorfinas y endorfinas.
La evidencia reciente sugiere que la regulación del tono opiáceo tiene efectos antidepresivos. Si bien los mecanismos de acción antidepresivos se encuentran en estudio y tenemos algunas ideas preliminares de muchos de estos efectos, excedería el objetivo del presente artículo ahondar en ello con demasiada profundidad. En lugar de ello, haremos la salvedad de explicar su relación con el sistema dopaminérgico de la recompensa y nombraremos los psicofármacos que tienen efecto opioide antidepresivo conocido.
El sistema dopaminérgico de la recompensa y el sistema opioide
El sistema dopaminérgico mesolímbico se asocia a la gratificación ante estímulos que nos son placenteros. Por ejemplo: la comida, el sexo, “los placeres de la vida”, y también las drogas de abuso. La falla en este sistema se asocia a síntomas de anhedonia (imposibilidad de sentir placer) y falta de motivación presentes en la depresión. Durante décadas se consideró que el sistema de recompensa consistía en una vía de neuronas que se dirigían desde el área tegmental ventral hacia el núcleo accumbens. Si bien esta vía existe, hoy sabemos que en la regulación de la recompensa participa un sistema intrincado, compuesto por múltiples circuitos y centros integradores que interactúan entre sí. Y es aquí en donde el sistema opioide hace su gran participación mediante la liberación de opioides endógenos que regulan la liberación de dopamina desde el ATV en mesencéfalo hacia el núcleo accumbens.
Ya hemos mencionado algunas de las acciones de la dopamina y de las drogas de acción dopaminérgica amplia. No nos deberá sorprender, entonces, que cuando estudiemos a continuación fármacos que tienen un cierto agonismo por el sistema opioide posean dos características: 1) la capacidad de aumentar la dopamina de forma indirecta; y 2) potencial adictivo.
Algo interesante a destacar es que aquí encontramos un cruce entre el sistema opioide y el sistema monoaminérgico. Consideramos que no resultará sorprendente para ninguno de los lectores que los sistemas sufran entrecruzamientos, ya que la complejidad del cerebro humano es marcada y su adecuado funcionamiento es aún más grande que la suma de sus partes por separado.
Para complejizar todavía más, pero aproximarnos a un entendimiento racional del sistema de estas vías, en el sistema de recompensa participan interneuronas de tipo GABAérgicas, que funcionan modulando la liberación de dopamina y opioides endógenos. Esto explicaría por qué algunas drogas agonistas del GABA pueden generar tan alta dependencia (como el alcohol, las benzodiacepinas y algunos anestésicos) y por qué antagonistas de los receptores opioides (como la naltrexona) serían efectivos en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol. Son sistemas neuronales que se retroalimentan entre sí y generan un funcionamiento complejo.
Con el objetivo de intentar mostrar la complejidad de estos circuitos, esquematizamos en la figura 1 algunos de los sistemas que actúan en el sistema de recompensa.
Figura 1. Integración entre los circuitos que forman el sistema de recompensa
Figura tomada, traducida y adaptada de Volkow, N. D., Michaelides, M. & Baler, R. (2019). The Neuroscience of Drug Reward and Addiction.
Habiendo hecho estas explicaciones que consideramos pertinentes para un mejor entendimiento del funcionamiento de los psicofármacos, no nos desviemos del tema que nos convoca: los opioides con efecto antidepresivo. Muchos agonistas del sistema opioide tienen efectividad antidepresiva demostrada (dextrometorfano, ketamina, esketamina) y encontramos en la farmacología que muchos de ellos, además, presentan mecanismos multimodales. Un ejemplo es la coocurrencia de la acción sobre el sistema glutamatérgico y monoaminérgico, por lo que procederemos ahora a ahondar en la teoría glutamatérgica de la depresión.
Hipótesis glutamatérgica de la depresión
En años recientes el reflector en el campo de la psicopatología se ha dirigido a otro neurotransmisor: el glutamato.
La depresión no ha sido la única entidad patológica en la que el foco de atención fue desviado hacia esta molécula. Un ejemplo es el de la esquizofrenia, enfermedad en la que el glutamato parece haberle robado el reflector a la clásica teoría dopaminérgica. Esto no quiere decir que, en ninguno de los dos casos, las hipótesis anteriores se hayan descartado. Todo lo contrario, son hipótesis complementarias. Del trabajo en equipo de las monoaminas, sistema opioide y los sistemas del glutamato/GABA son una alentadora fuente de mejoría para los pacientes. Especialmente de aquellos desafortunados que pertenecen al 30 % desfavorecido en los tratamientos convencionales farmacológicos de primera línea.
A continuación realizaremos una breve introducción de la hipótesis del glutamato en la depresión y a describir los fármacos que tendrían efecto antidepresivo por este mecanismo.
Se cree que el debilitamiento de las sinapsis excitatorias del sistema nervioso central puede obedecer a alteraciones en diversos puntos involucrados en la depresión: el núcleo accumbens, el área tegmental ventral, la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal, entre otros.
La actividad excitatoria impedida en estos diversos puntos puede llevar a cambios característicos de la depresión en humanos, como por ejemplo la anhedonia (incapacidad de experimentar placer) y el estado de ánimo depresivo. Estos dos síntomas centrales en la depresión se afectan por una actividad reducida en el sistema de recompensa mesolímbico. En este punto vale la pena detenernos para recordar la relativa dificultad de los antidepresivos clásicos para regular la sinapsis dopaminérgica y las vías de la recompensa sin llegar a generar potencial adictivo. Algunos fármacos que actúan en estos sitios de acción dopaminérgicos, o incluso sobre el sistema opioide, son de gran ayuda en la clínica para mitigar algunos de estos síntomas que mencionamos. Sin embargo, se cree que el glutamato tendría una acción reguladora también sobre estos sistemas.
Además encontramos las alteraciones del sueño, el deseo sexual, la sociabilidad, la memoria de trabajo y la atención. Estas últimas funciones ejecutivas son posibles gracias a las sinapsis en la corteza prefrontal (CPF), cuyo funcionamiento está también alterado en la depresión.
En este sentido, se teoriza que restaurar la fuerza sináptica excitatoria es la acción crítica de los antidepresivos. Esto incluye los agentes convencionales (todos los antidepresivos mencionados en los capítulos anteriores) y las prácticas neuromodulatorias. Además, compuestos más nuevos, como la esketamina, actúan específicamente sobre el sistema del glutamato a nivel prefrontal. Esto, si bien no explica la totalidad de su efecto antidepresivo, sería en parte explicado por un desbalance entre las sinapsis excitatorias/inhibitorias en este nivel. Esto se ejemplifica en la siguiente figura.
Figura 2. Desbalance entre sinapsis glutamatérgicas/GABAérgicas
Antagonistas de los receptores N-methyl-D-aspartate (NMDA)
Introducimos bajo este apartado fármacos antidepresivos que presentan un mecanismo de acción novedoso. En esta categoría encontramos a las famosas ketamina y esketamina. Detengámonos por unos momentos para detallar algunas cosas acerca del receptor NMDA.
Los receptores NMDA glutamatérgicos son un tipo particular de receptor ionotrópico. Poseen la característica única de ser tanto ligando como voltaje dependientes (requieren el glutamato y la previa despolarización de la célula) y de presentar un canal interno grande por donde se trasladan distintas corrientes de iones: entre ellas podemos mencionar el calcio, el sodio y el potasio. La resultante final de dichas corrientes iónicas daría lugar a la despolarización y a la producción de cambios intracelulares mediados por la entrada de calcio a la célula, es decir que es un receptor estimulatorio.
En la tabla 1 encontraremos resumidas las características más importantes de este receptor.
Tabla 1. Resumen de algunas características particulares del receptor NMDA
Receptor NMDA | Ligando dependiente:
Puede ser bloqueado por magnesio (Mg) Canal catiónico para: Na+, K+ y Ca++ Receptor estimulatorio |
Como hemos mencionado, la esketamina y ketamina funcionarían bloqueando este canal y por lo tanto evitando esta sinapsis excitatoria. Mediante esta función, aumentarían la sinapsis glutamatérgica a nivel prefrontal.
Pero ¿cómo podría ser que un fármaco que sea inhibidor de la sinapsis glutamatérgica por bloquear sus receptores aumente en realidad la sinapsis glutamatérgica? Eso se debe a sus acciones indirectas sobre los receptores AMPA de glutamato.
¿Cómo logran estas moléculas aumentar el funcionamiento de estos canales? Es todo en realidad una cuestión de su localización. A nivel prefrontal, las neuronas GABAérgicas expresan receptores NMDA, al bloquearlos estas neuronas no pueden ser estimuladas por el glutamato y por lo tanto no pueden liberar el GABA hacia las siguientes células. Se trata de un nuevo ejemplo de “inhibir a un inhibidor”. Esto hace que la siguiente célula de la vía, que es una neurona glutamatérgica, libere gran cantidad de glutamato por no poder ser inhibida y ese glutamato actuaría sobre receptores AMPA de glutamato.
Los receptores AMPA son más sencillos que los anteriores. Se trata de receptores de tipo ionotrópicos y ligando dependiente (requieren glutamato para su activación). Estos permiten la entrada de sodio a la célula de forma rápida y producen su despolarización. Esta velocidad en la reacción de dichos receptores ayudaría a explicar sus efectos antidepresivos más rápidos que con los antidepresivos convencionales.
En la siguiente tabla veremos las principales características de estos receptores:
Tabla 2. Resumen de algunas características de los receptores AMPA de glutamato
Receptores AMPA | Ligando dependientes Ionotrópicos: son canales de Na+ Receptor excitatorio |
Las figuras subsiguientes (3 y 4) nos ayudarán a esquematizar el intrincado mecanismo de este tipo de drogas.
Figura 3. El balance de las sinapsis en la corteza prefrontal tiende a una inhibición de neuronas glutamatérgicas ejercido por el GABA que está siendo estimulado por los receptores NMDA
Figura 4. La ketamina y esketamina funcionan como antagonista NMDA en las sinapsis GABAérgicas. Esto “liberaría” las neuronas glutamatérgicas que se encontraban inhibidas por estas y aumentaría su estímulo sobre los receptores AMPA
Una vez que tenemos liberada la neurona glutamatérgica final de esta vía, esta estimula los receptores AMPA en diferentes localizaciones prefrontales.
Si bien en general no hablamos de que los receptores ionotrópicos generan cascadas de señalización celulares tan importantes como los metabotrópicos, podemos entender que la entrada de un ion a una célula puede activar diferentes componentes dentro de ella y por lo tanto generar efectos distintos a los cambios eléctricos únicamente. Esto sucede justamente con estos receptores, en los que la entrada de sodio mediada por receptores AMPA no solo produce la despolarización de la célula sino que desencadena cascadas intracelulares que llevan al aumento de una molécula de particular importancia: Mammalian target of rapamycin (mTOR).
El mTOR1 estaría encargado de generar cambios neuroplásticos de manera rápida, trasladando más receptores de tipo AMPA a la membrana celular, aumentando las arborizaciones dendríticas y estimulando factores de crecimiento, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEFG), que mediarán cambios neuroplásticos a largo plazo. Se cree que todos estos eventos son fundamentales en las acciones antidepresivas de la esketamina y ketamina. Esto lo sustenta un experimento en el que si se aplicaban ketamina o esketamina al mismo tiempo que un inhibidor de los receptores AMPA, el NBQX (2,3-dioxo-6-nitro-7-sulfamoil- benzoquinoxalina), se atenúan los efectos antidepresivos de estas.
Esquema 1. Consecuencias de la activación de receptores AMPA
Además de los efectos glutamatérgicos, la esketamina y ketamina actúan sobre otros subsistemas: el ya mencionado sistema opioide y el aún enigmático receptor sigma.
Estudios en donde se aplicaban naltrexona (un antagonista de los receptores opioides) y ketamina o esketamina mostraron una atenuación de su efecto antidepresivo. Esto indica que al menos una parte de su efecto antidepresivo tendría que ver con su acción sobre receptores opioides. A saber, estos son: los receptores mu, kappa y delta.
El receptor sigma es un receptor intracelular, que se encuentra en el retículo endoplasmático, que funciona como un sensor/modulador de las concentraciones de calcio intracelulares. Se atribuye al menos parte de sus efectos antidepresivos al agonismo sobre este receptor ya que sería un neuroprotector. Otros fármacos, como la fluvoxamina o sertralina, tienen efecto sobre este receptor y se asocian a efectos ansiolíticos de estas.
La ketamina se puede administrar por múltiples vías, pero la seleccionada para el tratamiento off-label de la depresión resistente es endovenosa ya que aumenta su biodisponibilidad al 100 %. Si bien esta disponibilidad es mayor que para la esketamina debemos recordar que la segunda tiene la ventaja de tener una afinidad mayor por el receptor NMDA de glutamato. Ambas tienen vidas medias cortas y se metabolizan por los citocromos hepáticos. Sin embargo, el citocromo CYP3A4 tiene mucha mayor afinidad para la esketamina. En el siguiente cuadro se resumen sus diferencias farmacocinéticas.
Tabla 3. Farmacocinética de ketamina y esketamina
Ketamina | Esketamina |
Ad: IV BD: IV>IM>subcutáneo>IN>oral 100% ketamina IV (prop. molar = R-S) T1/2: 3-4hs M: CYP3A4-CYP2B6 | Ad: IN BD: IV>IM>subcutáneo>IN>oral 30-50% esketamina IN T1/2: 5 horas M: CYP3A4>CYP2B6 |
Con respecto a los efectos adversos a corto plazo podemos encontrar:
- Psiquiátricos: efectos disociativos, para evaluarlos la escala más frecuentemente utilizada es la Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS), que se desarrolló originalmente para evaluar la severidad de los síntomas disociativos en el trastorno por estrés postraumático y luego se comenzó a utilizar para otras patologías. Otro efecto psiquiátrico de importancia es el psicotomimético. La ketamina puede inducir síntomas psicóticos, especialmente en pacientes predispuestos, aunque esto no es tan frecuente como lo anterior.
- Cardiovasculares: aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. Estos valores, si bien alcanzan cifras elevadas, solo perduran durante la administración de la droga o hasta 1 o 2 horas posteriores (es decir, es transitoria y no representa un factor de riesgo cardiovascular a largo plazo). Otros síntomas frecuentemente reportados son ansiedad, mareos, cefalea, náuseas y vómitos. Todos los síntomas mencionados son menos frecuentes en la esketamina debido a su vía de administración.
Los efectos adversos a largo plazo incluyen:
- Potencial adictivo: para evitar dicho riesgo, estas drogas son siempre utilizadas en contexto de ámbito médico profesional, con dosis mínimas, estandarizadas y controladas, y no se comercializan para tratamientos ambulatorios.
- Cistitis química (reportada en personas que abusaban de la sustancia).
- Neurotoxicidad a largo plazo, aunque esto último resulta controvertido ya que también se proponen efectos neuroprotectores de estas sustancias.
Otros antagonistas NMDA son el dextrometorfano y la dextrometadona, que son fármacos con acción opioide que se encuentran en estudio para utilizarse en la depresión de tipo resistente. Existen drogas de abuso que actúan sobre estos receptores, y todas las drogas explicadas en este capítulo hasta ahora tienen potencial adictivo. Es por eso que estas no son fármacos de primera línea para el tratamiento de la depresión, y que su administración debe ser supervisada y supeditada al ámbito médico exclusivamente (no son fármacos que el paciente pueda o deba autoadministrarse en su casa).
Tianeptina
Llegando al final de este capítulo nos encontramos con la ya mencionada droga. Es un antidepresivo de un perfil de acción atípico. Se creía que actuaba como un estimulante del SERT, sin embargo, investigaciones recientes sugieren que esto no es cierto. En lugar de este se proponen otros mecanismos.
La tianeptina y su metabolito MC5 son agonistas de receptores opioides mu y, en menor medida, delta. Cabe mencionar que su unión por el receptor mu es unas seis veces menos potente que para la morfina, lo cual explicaría en parte por qué la tianeptina no presenta, como otros fármacos con mecanismos de acción similares, tolerancia y dependencia.
Otro mecanismo propuesto es el agonismo indirecto sobre los receptores AMPA de glutamato. En la bibliografía este mecanismo está bien descrito sobre la base del antagonismo de los NMDA, como ya hemos visto y estudiado con la ketamina y esketamina. Sin embargo, no se conocen efectos de antagonismo sobre este último para la tianeptina. Sí se observa aumento del mTOR inducido por aumento de la sinapsis AMPA, pero se desconoce el mecanismo por el cual se gatilla dicha respuesta.
Con tianeptina pasan muchas otras cosas. Puede reducir la secreción de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estrés. Existe alguna comprobación de su acción en el hipotálamo reduciendo el CRF. Todo esto redundaría en un incremento del neurotropismo hipocampal, que está disminuido en los organismos bajo estrés. Tiene un efecto, también, sobre la transmisión colinérgica, la cual mejora.
No actúa sobre los receptores histamínicos, muscarínicos ni tampoco sobre los adrenérgicos. Carece de efectos adversos sobre la sexualidad.
Durante su aplicación en contextos clínicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves, distimias y como un buen ansiolítico. Se puede administrar en la depresión asociada al alcoholismo. Tiene un buen perfil de tolerabilidad. Puede ocasionar molestias gástricas, boca seca, náuseas, temblores, mareos y, en ocasiones, cefaleas.
Tabla 4. Mecanismos de acción propuestos para la tianeptina
| Agonistas mu y delta | Aumentaría DA en vía mesolímbica Efecto antidepresivo |
| Agonista indirecto AMPA glutamatérgico | Efecto antidepresivo |
| Inhibición del eje HHA | Reducción de las cascadas de estrés Efecto antidepresivo |
| Aumenta mTOR y BDNF | Mejoría del neurotropismo Efecto antidepresivo |
Algo curioso que tienen estos antidepresivos en común es que aquellos que se postulan como moduladores glutamatérgicos parecieran tener afinidad por receptores opioides. Será cuestión del tiempo y de la ciencia evidenciar si estos mecanismos son inevitablemente sinérgicos para generar efectos antidepresivos o, si tal como sucedió con los antidepresivos tricíclicos en su momento, se encontrarán moléculas más “limpias” que sean eficaces, pero nos eviten efectos adversos indeseables y nos permitan personalizar el tratamiento de cada paciente según sus necesidades específicas.
Conclusiones
Hemos dado por terminada la presentación de los antidepresivos. Su parábola en el mundo de la medicina lleva más de medio siglo. Desde su aparición se desarrollaron las neurociencias y cobró espesor la psiquiatría actual. Es menester recordar aquello que mencionamos al comienzo: en la compleja problemática de la depresión, apenas estamos comenzando y nuevos horizontes se abren tras las primeras hipótesis centradas en la neurotransmisión de monoaminas. Hoy la industria farmacéutica parece estar volcada al estudio de moléculas con efecto sobre el desbalance GABA/glutamato, y puede que en el futuro nos encontremos parados en un paradigma completamente diferente.
Nuevas moléculas fueron diseñadas con base en un mejor conocimiento fisiopatológico de la depresión, pero todavía queda un largo camino. A la vez, estas nuevas moléculas permitirán una mejor comprensión de esa fisiopatología y ampliarán conocimientos e interrogantes.
Sin duda, los médicos que comenzaron el ejercicio profesional en los albores de la era psicofarmacológica supieron de la satisfacción de disponer de aquellas herramientas pioneras. Pudieron ver desplegarse el campo de aplicaciones y experimentaron junto a sus pacientes una nueva generación de antidepresivos, con un apreciable progreso en la eficiencia.
En este punto es menester tener en cuenta algunas reflexiones para terminar el artículo. Los postulados de la terapéutica basada en la evidencia se refieren a pruebas producidas en contextos de investigación. La investigación en nuestro caso requiere simplificar lo complejo. Pero dichas pruebas, en el acto de tratar, se aplican en contextos clínicos, donde lo complejo no puede ser simplificado sin caer en reduccionismos o, peor aún, utilizar incorrectamente los elementos generados y probados en investigación. Dicho en otros términos, existe un desencuentro natural y paradigmático entre la investigación y la clínica que no debemos dejar de tener en cuenta a la hora de encontrarnos con nueva y emocionante información.
Por último, resulta emocionante ver a dónde nos llevarán estas apuestas farmacológicas que apuntan a la modulación de nuevas vías. Sin lugar a dudas debemos permanecer atentos a qué novedades nos proporcionará la farmacología para mejorar la calidad de vida de los pacientes que padecen depresión o trastornos relacionados.
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