Asesoramiento genético

Sebastián Menazzi

El asesoramiento genético es un proceso de comunicación y educación que brinda a un individuo, pareja o familia información sobre el diagnóstico y el pronóstico de patologías genéticas, tratamientos y/o seguimiento disponibles, riesgos de ocurrencia/recurrencia y alternativas de reducción de riesgo reproductivo. Esto involucra:

• Evaluación del riesgo de aparición de patologías genéticas, incluido el análisis de antecedentes familiares, edad reproductiva, consanguinidad, grupo étnico
• Preparación para un estudio genético, comunicación de resultados, apoyo en contactar familiares en riesgo
• Asistencia para afrontar el diagnóstico (implicancias médicas, psicológicas y familiares) y poder tomar decisiones informadas al respecto

Esta actividad puede ser ejercida por psicólogos, enfermeros o biólogos con formación especializada. En Argentina, es realizado por médicos genetistas o de otras especialidades, debido a la inexistencia de programas de formación (como maestrías o diplomaturas) o leyes que lo regulen como actividad específica.

La discusión, en una consulta clínica, sobre la aplicabilidad y los resultados de PGT es una práctica de asesoramiento genético, así sea ejercida en forma consciente o inadvertida por parte del profesional de la salud. A continuación, se describen los principales aspectos del asesoramiento genético que se debe tener en cuenta en PGT. (Resta et al., 2006; Agan et al., 2002; Brezina et al., 2014; Patch & Middleton, 2018; NSGC, 2023).

Eficacia

El éxito de PGT requiere que se formen embriones sin la anomalía en cuestión. Esto, a su vez, depende en gran medida del azar, modulado por factores relacionados con la etiología de la anomalía (para PGT-A, la edad de quien aporta los ovocitos será un factor clave, mientras que en PGT-M el riesgo por embrión suele ser de 50% o 25%, según el patrón de herencia), y del número de embriones que se obtengan (esto también depende de la edad de la mujer y de su reserva ovárica). Es importante aclarar a los consultantes que no se trata de un método de edición o corrección de la anomalía en el embrión, y verificar de antemano las probabilidades para no indicarlo en vano (en casos infrecuentes, como ambos progenitores afectados por fibrosis quística o uno de ellos con translocación 21:21, el riesgo puede ser incluso de 100%, y se debe recurrir a métodos diferentes de reducción de riesgo), así como para transmitir con precisión las probabilidades. Cabe aclarar que estos riesgos pueden combinarse: por ejemplo, el riesgo de no identificar embriones viables será mayor si se busca realizar PGT-M para una patología dominante (50% de riesgo por embrión) en contexto de una edad reproductiva avanzada de la mujer (mayores tasas de aneuploidía embrionaria). Un manejo realista de las expectativas antes del estudio resulta fundamental para lidiar con potenciales resultados adversos. (ASRM, 2018; ACOG, 2020; Victor et al., 2019; Capalbo et al., 2022; Greco et al., 2020).

Alternativas disponibles

Dependiendo del caso y motivo de consulta, se puede ofrecer a los consultantes otras opciones (o métodos adicionales) al PGT, que incluyen la búsqueda natural de embarazo, el uso de gametas de donante, la adopción y el diagnóstico prenatal. Es importante discutir los alcances y limitaciones, riesgos, beneficios e implicancias de cada medida, en el contexto de los valores y preferencias de cada pareja o consultante. En particular, el diagnóstico prenatal suele ser recomendable aún cuando se realiza PGT, ya sea en su modalidad invasiva o no invasiva, con las implicancias de cada una y dependiendo del tipo de anomalía que se busca pesquisar. También se deben considerar costos y acceso a las metodologías y el contexto regulatorio (disponibilidad de interrupción legal del embarazo ante diagnóstico prenatal de una aneuploidía pese a un resultado euploide en el PGT-A, por ejemplo). (Rasouli et al., 2022; Coco, 2018).

Limitaciones

PGT es un método de reducción de riesgo, pero este nunca es nulo o de 0%, debido a factores biológicos y técnicos involucrados, y en estos términos debe transmitirse a los consultantes. Dado que la biopsia realizada (o el estudio no invasivo del líquido del cultivo, niPGT) no evalúa las células del macizo celular interno, existirá riesgo de mosaicismo placentario: células placentarias afectadas sin compromiso fetal, o viceversa. Este fenómeno es más reconocido para aneuploidías que para alteraciones monogénicas. Asimismo, los métodos de análisis (secuenciación de nueva generación o microarrays) son de alta precisión, pero existe riesgo latente (aunque <1%) de falsos positivos o negativos (por ejemplo, por el denominado allele drop out, o falla en la detección de una mutación debido a los niveles escasos de ADN de la muestra tomada del embrión). En particular en PGT-SR, no es posible distinguir si el embrión balanceado porta o no la translocación parental, por lo que a futuro ese embrión, de desarrollarse en un individuo que busque descendencia, podría estar en riesgo aumentado de tener gametas desbalanceadas (con riesgo alto de aborto o anomalías congénitas). Para el caso de PGT-A para selección de sexo femenino, por ejemplo por una madre portadora de distrofia muscular de Duchenne, es necesario informar que en ocasiones las mujeres también pueden ser afectadas por la patología y contemplar a futuro el asesoramiento de hijas portadoras. Si bien PGT-P se encuentra disponible en algunas clínicas, no constituye en la actualidad un método de eficacia comprobada de reducción de riesgo de patologías poligénicas-multifactoriales, planteando interrogantes éticos y metodológicos importantes. (Cuman et al., 2018; Gleicher et al., 2017; Leaver & Wells, 2020).

Resultados posibles

En PGT estos son:

• Embrión uniformemente no afectado por la patología en cuestión (euploide en PGT-A, sin la/s mutación/es en PGT-M). Prioritario para transferencia.
• Embrión uniformemente afectado por una patología incompatible con la vida. Es frecuente en los resultados de PGT-A, especialmente en edad reproductiva materna avanzada. Estos hallazgos (por ejemplo trisomía 16 o trisomía 2) se corresponden con los abortos espontáneos (en 60-80% de estos casos la causa es una aneuploidía). No se recomienda su transferencia, suelen ser descartados (dependiendo de la legislación vigente y las decisiones parentales, según sus valores religiosos o cultura).
• Embrión uniformemente afectado por una patología compatible con la vida, pero asociada con discapacidad o alto riesgo de determinada enfermedad. No se consideran prioritarios; pero, en caso de que no haya embriones no afectados disponibles, se puede considerar para transferencia tras una cuidadosa discusión con los consultantes. La transferencia dependerá en gran medida del tipo de patología: puede contar o no con tratamiento para evitar o mitigar los síntomas, asociarse o no con discapacidad o menor calidad / expectativa de vida, aparecer al nacimiento o en la vida adulta, implicar síntomas uniformes o bien variables (expresividad) y afectar siempre a quienes presentan la anomalía, o sólo en ocasiones (penetrancia completa o incompleta).
• En el caso de PGT-M para patologías recesivas, podría ser detectado un estado de portación (una sola de las dos mutaciones parentales en cuestión); de finalmente desarrollarse ese embrión en un individuo, debería recibir asesoramiento al respecto antes de tomar decisiones reproductivas (al igual que los hijos de padres que realizaron PGT-SR o tras un PGT-M con transferencia de embrión afectado por patologías dominantes de inicio en la vida adulta, ante la falta de disponibilidad de embriones no afectados).
• Embrión con mosaicismo para aneuploidías. (Fiorentino et al., 2014; Soini et al., 2006; Dagan et al., 2014).

Mosaicismo para aneuploidías

Este último grupo es actualmente de gran relevancia en Medicina Reproductiva, dado que en ocasiones sólo hay embriones de este tipo disponibles. Algunos autores han postulado que este hallazgo es meramente un artefacto de la técnica y no evidencia un fenómeno biológico real del embrión; incluso algunos laboratorios no los informan. Sin embargo, hay evidencia contundente de que este es un fenómeno frecuente en embriones de mamíferos, aunque sus implicancias puedan ser discutibles. Es probable que en la mayoría de los casos las células del embrión con la anomalía se eliminen naturalmente y prevalezcan las sanas: la evidencia observacional indica que en la mayoría de los casos de transferencia de embriones con mosaicismo (especialmente si es bajo, único, y para cromosomas no asociados con síndromes genéticos conocidos como trisomía 21 o 18) los resultados son buenos (bajo riesgo de anomalías congénitas -al menos las identificables al nacimiento-, pero riesgo levemente aumentado de aborto espontáneo). El avance en la resolución de los métodos de biología molecular (secuenciación de nueva generación, frente a los clásicos microarrays o FISH) permite en la actualidad detectar mosaicismos bajos (trisomías, monosomías u otras aneuploidías >20%) e incluso parciales (deleciones o duplicaciones >5-10 megabases de ADN). Esto aumenta la complejidad del asesoramiento, ya que la anomalía detectada puede o no ser compatible con la vida o con un síndrome genético conocido en línea pura, pero su detección en estado de mosaicismo plantea más dudas que certezas. Se han propuesto puntajes o criterios de priorización de transferencia de embriones con mosaicismo, que se basan fundamentalmente en el riesgo hipotético que presentan de asociarse con anomalías congénitas, y las sociedades internacionales sugieren en caso de implantación y embarazo evolutivo, proponer a los consultantes diagnóstico prenatal invasivo (amniocentesis) para búsqueda en el feto de la anomalía detectada en el embrión. Como alternativa a la transferencia, puede repetirse el tratamiento u optar por otro método reproductivo. (Grati et al., 2018; Cram et al., 2019; Chen et al., 2021; Viotti et al., 2021a; Viotti et al., 2021b; Munné et al., 2020; Popovic et al., 2019; ASRM, 2020; Sachdev et al., 2017; Treff & Marin, 2021).

Consentimiento informado y transmisión de información

Es recomendable que los consentimientos informados incluyan, no solo toda la información técnica relacionada con el método que se utilizará, con sus alcances, limitaciones e implicancias, sino que sea personalizado para los riesgos de cada caso. Dado que muchas veces los consultantes desconocen la/s patología/s para la/s que su descendencia está en riesgo (por ejemplo, si ambos son portadores de una patología recesiva), es indispensable transmitir esa información. Se debe dar a los consultantes tiempo y espacio para preguntas y asegurarse que hayan comprendido incluso aspectos aparentemente sutiles del proceso (como “reducción de riesgo” frente a “riesgo de 0%”). Suele ser necesario brindar educación genética, distinguiendo lo cromosómico de lo monogénico y los patrones de herencia (los métodos suelen evaluar un único aspecto de la genética del embrión), e informando que no se conoce al 100% los determinantes genéticos de salud y enfermedad de la especie humana. (Genoff Garzon et al., 2018; Ginoza et al., 2020).

Apoyo emocional y aspectos bioéticos/legales

Una parte importante del asesoramiento es el acompañamiento de los consultantes en el proceso desafiante del tratamiento reproductivo con PGT, especialmente cuando los resultados no son los esperados. En ocasiones hay culpas, resentimiento y dudas al respecto, especialmente cuando existen estados de portación o patologías dominantes (muchas veces fuente de gran sufrimiento en la familia, como en la enfermedad de Huntington), y también cuando la edad reproductiva es avanzada o existe insuficiencia ovárica primaria. Es necesario entonces ayudar a lidiar con la ansiedad, el estrés y las preocupaciones que surgen durante este período y considerar aspectos de la historia de cada familia que están interviniendo, en trabajo conjunto con especialistas en salud mental. Ciertos aspectos bioéticos que confluyen en las decisiones del PGT son el derecho (o la obligación moral) de buscar evitar la transmisión de una enfermedad a un hijo, la reducción del riesgo de discapacidad en la descendencia (que a su vez implicaría menor diversidad en la sociedad), la disponibilidad, equidad y el acceso (considerando sus altos costos y que se realiza sólo en centros especializados), las decisiones sobre la conducta a tomar con embriones no transferidos (sean afectados, incompatibles con la vida o euploides y probablemente sanos) y los aspectos regulatorios, culturales y religiosos involucrados (que pueden no ser los mismos que los del asesor genético, quien debe ser no directivo al comunicarse). Se debe transmitir la información de manera clara y comprensible, en un lenguaje accesible para los consultantes de acuerdo con su nivel educativo o profesión.

Como conclusión, el asesoramiento genético desempeña un papel esencial en PGT (previo al estudio y al recibir los resultados), dado que implica proporcionar información vital y apoyo emocional, y ayuda a tomar decisiones informadas en un proceso que puede ser desafiante para los consultantes. La combinación de avances tecnológicos y un enfoque ético optimiza la implementación de esta herramienta para mejorar la calidad de vida de las familias, pero se debe ser prudente al informar sobre sus alcances y limitaciones. La transmisión efectiva de información es esencial para empoderar a las parejas en la toma de decisiones reproductivas, y mejora la satisfacción con el tratamiento y limita las frustraciones y reclamos, incluso ante resultados desfavorables. (Cunningham et al., 2015; Harper et al., 2013; Lázaro-Muñoz et al., 2021; Savulescu, 2001).

Referencias

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