Expectativas y cambios en la comunicación del “riesgo”
María Alejandra Petino Zappala
La genética, en particular su rama médica, ha sido testigo de enormes cambios en las últimas décadas, en especial a partir del lanzamiento del Proyecto Genoma Humano (PGH). La iniciativa, celebrada como un esfuerzo global que abriría una nueva era de prosperidad y haría posibles avances impensados en salud, tenía como objetivo primario generar un primer borrador del genoma humano. Es decir, llegar a una secuencia de ADN “consenso” de nuestra especie. Las grandes promesas del PGH se sustentaban en el supuesto de que conocer la secuencia de todos nuestros genes era un paso necesario y suficiente para comprender las causas de las enfermedades e incluso de otras características humanas (Lewontin, Rose y Kamin, 2009).
Por supuesto, las bases genéticas de muchas enfermedades, condiciones o características ya habían sido dilucidadas. En muchos casos las patologías congénitas y recurrentes en familias ya se habían trazado a cromosomas particulares, y luego, con el desarrollo de las técnicas moleculares, a sectores cada vez más específicos del genoma, hasta encontrar en muchos casos un gen o incluso una única variante genética responsable del cuadro. Sin embargo, la genética no podía explicar adecuadamente otras condiciones, en especial aquellas comunes, de comienzo adulto y causadas por varios factores (como por ejemplo hipertensión, diabetes, distintos tipos de cáncer o desórdenes psiquiátricos). En muchos casos se utilizaron estudios de mellizos y gemelos (ahora muy discutidos y criticados) para tratar de estimar el peso de los factores genéticos en la enfermedad, pero una vez calculado este componente, las técnicas tradicionales de la disciplina eran incapaces de relacionarlo con variantes genéticas específicas. Uno de los objetivos del PGH era entender esta “heredabilidad perdida” y dar una explicación genética para enfermedades incapacitantes, crónicas y de alto costo para el sistema de salud (Mather, 2008).
Sin embargo, poco después de publicado el primer borrador del genoma humano en 2003, se reconoció que una única secuencia no era suficiente para comprender a qué se debían las diferencias observables entre las personas, y los grandes proyectos de la genómica viraron hacia la descripción de la variabilidad poblacional. Este momento representó un verdadero cambio en la forma de estudiar y conceptualizar la salud. Las investigaciones genéticas dedicadas a comprender la base de las enfermedades habían sido, hasta entonces, enfocadas en enfermedades mono u oligogénicas. Estas patologías suelen ser recurrentes en las familias y de alta penetrancia (la mayoría o todas las personas que portan la mutación desarrollan el cuadro), y son causadas por una variante genética única, o bien unas pocas. Ahora, la genómica prometía entender patologías multifactoriales, en que no hay una base genética obvia y los factores ambientales tienen un gran peso.
Dado que en las enfermedades multifactoriales el componente genético es más complejo, se argumenta que para comprender las predisposiciones se debe estudiar la secuencia genómica de grandes cantidades de personas. Para ello, mediante análisis estadísticos se buscan correlaciones entre los millones de diferencias genéticas entre estas personas y sus características de salud. Como resultado de ese primer paso de búsqueda de asociaciones, se asigna a cada variante un puntaje o score poligénico para las características de interés. Aunque este puntaje se basa en correlaciones y no debería usarse con fines predictivos, rápidamente se comenzó a utilizar los scores poligénicos para extrapolar esa información a nuevas personas: con el puntaje de todas las variantes en cada nuevo individuo se busca estimar su riesgo o predisposición genética a sufrir alguna enfermedad. Esto es especialmente problemático, ya que estas pruebas no son validadas de forma rigurosa y existen serias dudas en cuanto a su aplicabilidad, o bien, si su utilidad se limita a algunas condiciones complejas como algunos tipos de cáncer, pero no a otros problemas de salud (Génin y Clerget-Darpoux, 2015; Janssens, 2019, Gómez-Carrillo et al., 2023).
Estas metodologías, de desarrollo reciente y cuya aplicación se restringía originalmente a la investigación, se popularizaron en las últimas décadas con la disminución de los costos de secuenciación, las mejoras en software y hardware, y en especial con el crecimiento de las empresas que realizan testeos genéticos directos al consumidor o Direct to Consumer (DTC). Paradójicamente, esta oferta es posible porque estas pruebas no son suficientemente certeras para ofrecer un diagnóstico, por lo que no se encuentran sometidas a los mismos controles ni deben realizarse bajo supervisión médica (Goetz, 2007; Yim y Chung, 2014). Pese a esto, en muchas ocasiones se dan a los clientes estimaciones sobre riesgos de padecer enfermedades crónicas, incapacitantes o distintos tipos de cáncer, información a la que muchos acceden incidentalmente al realizarse el test con fines recreativos (Greenbaum, 2014).
En los últimos años esta tendencia se expandió al terreno de la reproducción asistida. El PGT-P (por Polygenic Preimplantation Genetic Testing) se basa en la estimación de puntajes poligénicos para la selección de embriones en el contexto de Fertilización In Vitro. Aunque este tipo de pruebas se realizan bajo indicación médica en las clínicas de fertilidad, la publicidad se dirige a potenciales clientes, al igual que en el caso de las DTC. Las empresas que ofrecen PGT-P en la actualidad prometen minimizar el riesgo de condiciones comunes de comienzo adulto y de naturaleza multifactorial, como hipertensión, diabetes, patologías psiquiátricas o distintos tipos de cáncer (Turley et al., 2021). Esta prevención se basa en elegir para la implantación a los embriones que supuestamente tienen un menor riesgo según su información genómica.
Es importante destacar las diferencias del PGT-P con respecto a otros tipos de testeo preimplantatorio, ya que los proveedores de estas pruebas buscan legitimar su producto al considerarlo equivalente a otras tecnologías ya ofrecidas. Por ejemplo, las dos empresas que ofrecen PGT-P actualmente defienden su producto a través de paralelos con las pruebas DTC o la técnica de Fertilización In Vitro (GenomicPrediction [2021] y Orchid [2021]). Sin embargo, existen numerosos aspectos problemáticos de estas pruebas que son novedosos, o bien que exacerban puntos débiles de las tecnologías previas.
En primer lugar, a diferencia de otras pruebas preimplantatorias, el PGT-P no se destina a personas con historia familiar de enfermedad ni con factores de riesgo. De hecho, sus impulsores especulan con que en un futuro no se limite su uso a casos de infertilidad o familias uniparentales, sino que sea de utilización masiva (GenomicPrediction, 2021; Orchid, 2021).
En segundo lugar, las pruebas PGT-P evidencian un cambio en las expectativas sobre la reproducción que se da en paralelo al proceso general de “optimización” de la salud. Ya no se busca sólo lograr el embarazo, o bien evitar cuadros congénitos graves, sino que el foco se pone en elegir “el embrión más sano” o legar a la descendencia “los mejores genes” (por ejemplo, GenomicPrediction [2021], Orchid, [2022]), de la misma forma en que las pruebas DTC podrían guiar a los consumidores para maximizar su vitalidad.
En tercer lugar, a diferencia de lo que sucede en enfermedades monogénicas, en que las pruebas genéticas suelen ser muy certeras, las certezas sobre los riesgos poligénicos son escasas, y quienes comercializan estos productos pueden aprovechar el desconocimiento del público sobre las diferencias entre los distintos tipos de pruebas. De hecho, incluso desde la genética se advierte que las pruebas poligénicas no deberían usarse en el contexto de la clínica sino con fines de investigación. Estos análisis pueden dar una primera aproximación a los procesos afectando una característica o patología, pero incluso en modelos animales y en condiciones de laboratorio, los resultados son difíciles o imposibles de replicar (Ferreira et al., 2020; Herzig, Clerget-Darpoux y Génin, 2022). Por ejemplo, en modelos animales y animales de cría, los cambios ambientales disminuyen notablemente la capacidad predictiva de las metodologías genómicas (Herzig, Clerget-Darpoux y Génin, 2022). En el caso de la utilización de scores de riesgo poligénico para la clínica, las limitaciones para dar cuenta de los efectos ambientales son aún más problemáticas (Tam et al., 2019). Lo mismo sucede al cambiar poblaciones de referencia con respecto a las que se calculan los riesgos, como advierte el American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), una de las instituciones de genómica médica más importantes del mundo (Reddi et al., 2023). Este tipo de pruebas descansan además en numerosos supuestos sobre los mecanismos y la heredabilidad de las enfermedades que han sido problematizados por numerosos autores (Burt, 2015; Herzig, Clerget-Darpoux y Génin, 2022).
En última instancia, estos problemas son inherentes a las pruebas de tipo poligénico para características multifactoriales, que se basan únicamente en correlaciones, no en una búsqueda de causas o procesos detrás de la enfermedad (Wald y Old, 2019; Herzig, Clerget-Darpoux y Génin, 2022). Este tipo de patologías o cuadros son mucho más difíciles de predecir que los monogénicos, y quienes ofrecen tests de tipo poligénico usualmente aprovechan la confusión entre los distintos tipos de condiciones y el grado de certeza de la predicción para legitimar ante el público estimaciones de dudosa utilidad.
Por otro lado, una comparación entre el discurso publicitario de las pruebas DTC y PGT-P, que podrían considerarse metodológicamente equivalentes, deja entrever la contradicción: las personas se someten a pruebas DTC bajo la promesa de que la información genética puede guiarlos hacia las decisiones que optimicen su propia salud, la base de la medicina personalizada. Según los proveedores, la genética determina cuáles son los hábitos que permiten maximizar no sólo la salud, sino incluso el bienestar (Ruckenstein, 2017). Para características multifactoriales, como la altura, la presión arterial o la respuesta a nutrientes, a diferencia de lo que ocurre con anomalías cromosómicas o en enfermedades monogénicas, no habría un genotipo que pueda considerarse “óptimo”. En ello se basa la publicidad de las pruebas DTC: dependiendo del genoma, los hábitos a seguir para mejorar la salud son distintos, y por ello los datos genéticos permitirían dar recomendaciones personalizadas; el ADN no es determinante en la salud.
En el caso de las empresas que ofrecen PGT-P, aún cuando se recurre a la misma tecnología de scores poligénicos para generar predicciones, se recomienda detectar al embrión “más sano” en base a la creación de un ranking de riesgo únicamente basado en información genómica. La promesa detrás de estas pruebas contradice la evidencia disponible con respecto a la importancia del ambiente en las condiciones y características multifactoriales y a la diferente respuesta de cada individuo de acuerdo a su genotipo (Tiret, 2002; Wang et al., 2019).
Más importante aún, estas empresas igualan un menor riesgo estimado a una mejor salud del embrión, ya que el ranking se ordena de acuerdo a un “puntaje de salud” o “health score”. De esta forma, los proveedores confunden a sus clientes al asegurar que algunos de sus embriones aún no implantados ya se encuentran menos sanos, pese a que en varios artículos en sus sitios web reconocen que el dato es probabilístico y no pueden asegurar si estos individuos alguna vez enfermarán o no (Orchid, 2020; Patel, 2022). Esto, sumado a las extensas referencias al deber parental, somete a los futuros progenitores a cambios de expectativas, presiones desmedidas y el mandato moral de utilizar las últimas innovaciones tecnológicas para asegurar el mejor futuro posible y un óptimo estado de salud de sus descendientes. Incluso, los proveedores de PGT-P ya han adelantado la posibilidad de extender las predicciones a características no relacionadas con la salud, como el color de piel o de ojos, la altura o el coeficiente intelectual (Turley et al., 2021).
Los aspectos problemáticos de las pruebas poligénicas preimplantatorias no han pasado desapercibidas para las instituciones médicas en el mundo. El ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics), por ejemplo, declaró que no debe ofrecerse PGT-P al público ya que la técnica no es apropiada para aplicaciones clínicas (Abu-El-Haija et al., 2023). Distintos investigadores argumentan que las dudas acerca de los puntajes de riesgo poligénico se exacerban al aplicarse en embriones, caso en el que además se agregan otras problemáticas éticas no debidamente discutidas aún (Johnston y Matthews, 2022; Siermann et al., 2022). Existen numerosas preocupaciones sobre las consecuencias sociales del discurso de las empresas que ofrecen las pruebas, desde el retorno al determinismo genético hasta la rehabilitación de la eugenesia (Turley et al., 2021; Siermann et al., 2022; Petino Zappala, Ariza y Lima, 2023).
Aunque algunos autores temen por una exacerbación de las desigualdades en salud si estas pruebas sólo son accesibles para personas pudientes, la evidencia disponible permite dudar de que su aplicación sea efectiva para el “mejoramiento” que los entusiastas sugieren (Wald y Old, 2019). Sin embargo, las consecuencias sociales incluyen una exageración del peso de los factores genéticos en la salud, o incluso, directamente, una vuelta al determinismo genético. Como distintos autores han destacado, los avances en la genómica en las últimas décadas demostraron que la secuencia genética no puede explicar enfermedades o características complejas; es imperativo comprender los procesos por los que la patología se desarrolla, teniendo en cuenta las intrincaciones de la relación con el ambiente y otros procesos a nivel celular, organísmico e incluso social (Richardson y Stevens, 2015; Graham y White, 2016; Génin, 2020, Gómez-Carrillo et al., 2023). Estas nuevas concepciones fueron transmitidas, aunque tremendamente simplificadas, al público: la existencia de medicina personalizada basada en genómica refleja en parte dicha complejidad (Rose, 2006; Arribas-Ayllon, 2016). Sin embargo, la retórica asociada a las pruebas PGT-P evidencia una vuelta atrás a un modelo determinista de la relación entre genotipo y fenotipo, en que los genes definirían por sí solos la salud de un embrión aún no implantado (Petino Zappala, Ariza y Lima, en prensa).
En resumen, en un escenario en que se busca legitimar una nueva tecnología de dudosa utilidad clínica y con numerosas objeciones con respecto a las implicancias sociales y éticas de su uso, es importante resaltar cuáles son las diferencias con respecto a otras técnicas y pruebas de uso habitual y abrir un amplio debate acerca de su deseabilidad y posibles consecuencias.
Referencias
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