La nefropatía obstructiva es una condición clínica aguda que pertenece al campo de la nefrología y la urología y requiere un diagnóstico y tratamiento oportunos. Epidemiológicamente, representa el 10% de las causas de lesiones renales agudas y el 4% de las causas de lesiones renales crónicas en etapa terminal [49]. En general, las principales etiologías de la nefropatía obstructiva varían con la edad del paciente: las anomalías anatómicas, como obstrucciones de la unión ureterovesical, válvulas uretrales posteriores, estenosis y vejiga neuropática, son más frecuentes en los niños; mientras que las condiciones adquiridas, tales como obstrucción de la próstata, tumores, nefrolitiasis, y fibrosis retroperitoneal, prevalecen en los adultos [49, 50].
Se sabe que los cambios en el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular y la función tubular son alteraciones inmediatas después de una obstrucción ureteral, según los estudios realizados en una variedad de modelos experimentales de nefropatía obstructiva. La gravedad de estos cambios depende en gran medida del grado de obstrucción (parcial o completa), la proximidad al riñón y la duración de la obstrucción. En general, y como era de esperar, cuanto más completa es la obstrucción, cuanto más cerca está el riñón y cuánto más tiempo dura la afección, más severos y menos reversibles se vuelven los cambios en la función renal. La destrucción de los nefrones se provoca por la presión hidrostática intratubular y la isquemia secundaria, y estos eventos se amplifican posteriormente por procesos celulares que se pueden dividir en tres categorías: fibrosis intersticial, muerte celular o apoptosis e inflamación tubulointersticial [51]. Las principales anomalías en la función tubular que se desarrollan como consecuencia de la lesión de las células tubulares son el deterioro en la reabsorción de agua y solutos, y la capacidad reducida para concentrar y acidificar la orina. La mayoría de estas anomalías son especialmente evidentes en el periodo postobstructivo y pueden persistir como defectos permanentes, dependiendo de la severidad del cuadro [52].
El comienzo de la nefropatía obstructiva puede ser agudo o insidioso, parcial o completo, unilateral o bilateral, en cualquier nivel de las vías urinarias y puede deberse a lesiones intrínsecas o extrínsecas que compriman el uréter. La obstrucción desencadena una reacción inflamatoria intersticial que culmina en fibrosis intersticial [53]. La fibrosis renal es el resultado de la mayoría de los trastornos renales, glomerulares o intersticiales, congénitos o adquiridos, por lo tanto, es de vital importancia conocer los factores subyacentes que pueden prevenir o revertir estos cambios [7].
El objetivo principal de este trabajo final fue la puesta a punto de un modelo de obstrucción renal, la OUU, seguida del estudio de las posibles alteraciones de la función renal básica en procesos de nefropatía obstructiva que conllevan la aparición de fibrosis renal y que, finalmente, desembocan en insuficiencia renal [44, 54].
Para reproducir una uropatía obstructiva similar a la que sucede en el humano, se utilizaron ratones de la cepa C57BL/6 a los que se sometió a una ligadura unilateral de uréter, modelo ampliamente descrito en la literatura [13, 15, 55] y que se suele utilizar para analizar los fenómenos fisiopatológicos que acaecen en procesos de insuficiencia renal crónica que cursan con fibrosis renal. Sin embargo, este modelo, no es realizado en la UAI ni en los centros de investigación de la región, con lo cual, está limitado el estudio de las patologías renales en modelos experimentales de obstrucción animal. La importancia del modelo de obstrucción ureteral por ligadura del uréter radica en que es considerado un buen modelo experimental para inducir daño renal caracterizado por lesión de las células tubulares, inflamación intersticial y fibrosis [7, 13, 46, 56]. El procedimiento de la ligadura causa la obstrucción completa del uréter de forma aguda y tiene como ventaja que las lesiones evolucionan de manera altamente reproducible, reflejando de forma acelerada la secuencia de acontecimientos patogénicos de la nefropatía obstructiva. Dependiendo del tiempo de la ligadura clínicamente, la OUU se caracteriza por una uremia ligera y transitoria y la ausencia de hipertensión. Histológicamente se define por un aumento de infiltrado intersticial de células, fundamentalmente macrófagos, seguidos en número por linfocitos T, aunque también pueden encontrarse neutrófilos ya desde el día 1 tras la obstrucción. Al mismo tiempo, se produce una proliferación de células intersticiales y dilatación tubular durante los primeros días después de la obstrucción ureteral [46, 49, 56]. Entre los días 4-10 ya es constatable la proliferación de miofibroblastos, apoptosis tubular y comienzo de la atrofia, iniciándose un exceso de deposición de matriz extracelular.
En resumen, el modelo de OUU demostró ser útil para estudiar la progresión de la nefropatía obstructiva hacia fibrosis renal definitiva [11], y teniendo en cuenta que no existen tratamientos antifibróticos exitosos [32], se planteó la necesidad de contar con modelos de estudio adecuados; motivo por el cual fue llevada a cabo esta investigación.
Tal como se esperaba, la cirugía simulada no representó ningún problema para los animales, dado que los mismo fueron sometidos a apertura, seguida de sutura de la pared abdominal. Llamativamente, luego de transcurridas dos semanas del procedimiento, no se observaron cambios a simple vista en los RCOUU, lo cual contrastaba con los riñones de los ratones del grupo OUU, que demostraron cambios macroscópicos evidentes, compatibles con hidronefrosis, presentaron aumento del diámetro, diferencias en la palpación y en su coloración, y al corte sagital se evidenció pérdida de gran cantidad de líquido, seguida de un claro vaciamiento, con visible pérdida de la arquitectura anatómica normal.
Similarmente, tal como era de esperarse, los riñones del grupo sham no manifestaron signos patológicos de ningún tipo al análisis microscópico. Interesantemente, los RCOUU, tampoco mostraron signos microscópicos patológicos, evidenciando conservación arquitectónica bien delimitada entre corteza y médula, así como glomérulos y túbulos renales dentro de los parámetros normales.
En el caso de los ROUU, la dilatación de los túbulos fue prácticamente uniforme, con una atrofia importante del parénquima y adelgazamiento de la corteza.
Si bien los resultados de la medición de urea no fueron significativos, es posible atribuir esto a la compensación por parte del riñón contralateral no obstruido.
En este trabajo, el tiempo de evolución de los riñones tras la ligadura ha sido de 15 días ya que, si bien la fibrosis empieza a ser apreciable a partir del día 8, es a partir del día 15 el tiempo estimado en el que son plenamente verificables las alteraciones descritas para este modelo con clara acumulación de matriz extracelular, extensa atrofia tubular y afluencia de células inflamatorias, especialmente macrófagos [46, 49, 56]. Si el proceso se mantiene la fibrosis evoluciona y, con el tiempo, el riñón se ve abocado a un colapso crónico.
Tras la obstrucción ureteral se produce un estancamiento de la orina que conduce lógicamente al proceso de hidronefrosis, que provoca en primer lugar la compresión mecánica de la médula y de la corteza renal, provocando la desaparición casi completa de papilas y de la mayor parte de la médula. Los componentes de la corteza están más conservados, aunque también se observan comprimidos [49]. Como se comentó en los resultados, estos fenómenos quedaron confirmados en este estudio al examinar los preparados teñidos con hematoxilina-eosina.
Por lo anteriormente mencionado, es posible confirmar que el modelo OUU permitió el estudio de la lesión tubular, el depósito de colágeno y el desarrollo de fibrosis, teniendo la ventaja de permitir la variación en la gravedad, momento y duración de la obstrucción. Sin embargo, como menciona Chevalier et al., [7] utilizar la OUU presenta beneficios como los detallados y tales como la ausencia de toxinas exógenas, la falta de un ambiente urémico y la disponibilidad del riñón contralateral desobstruido como control, no obstante, el uso del mismo no tiene en cuenta sus cambios compensatorios funcionales ni metabólicos en respuesta a la OUU.
Los resultados abren una puerta para una mejor comprensión de los múltiples mecanismos que tienen lugar durante la nefropatía obstructiva, como primer paso necesario para la posterior consideración de diferentes vías que culminan en una fibrosis generalizada y ERC.
